经尿道钬激光切除与经尿道电切治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤疗效比较的荟萃分析

李涛　傅崇德　焦林　魏乔红　陈广瑜　汤尧　高辉　谢圣陶

1西安航天总医院泌尿外科 710100 西安

近年来我国膀胱癌发病率呈递增趋势，初次诊断时约70%为非肌层浸润性膀胱肿瘤(non muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1]。TURBT是NMIBC的首选治疗方案[2, 3]。随着激光技术的发展，钬激光、铥激光等已广泛应用于临床，并有荟萃分析报道激光治疗的优越性[4, 5]，但分析发现其纳入的文献质量多为临床对照研究，这在一定程度上对结果造成影响。因此，我们通过严格筛选钬激光切除(holmium laser transurethral resection, HOLRBt)和TURBT治疗NMIBC的随机对照研究，应用循证医学方法严格评价两者的安全性和有效性，为临床应用提供参考依据。

1　资料与方法

1.1　纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型采用HOLRBt和TURBT治疗NMIBC的随机对照研究(RCT)；②研究对象治疗前经细胞或病理诊断为膀胱癌，经CT或MRI等检查评估为NMIBC。年龄、种族及性别不限；③干预措施实验组采用HOLRBt进行手术治疗，对照组采用TURBT治疗；④结局指标术中指标(手术时间、术中出血量)、并发症(闭孔神经反射、膀胱穿孔)及术后复发率。

排除标准：①确诊为肌层浸润性膀胱癌者；②采用其他激光设备治疗者；③研究对象合并其他肿瘤或者疾病者；④重复发表或者无法获取全文的文献；⑤基础研究实验、文摘及综述类文献。

1.2　检索策略

计算机检索PubMed(1966.1～2016.12)、Cochrane library(2016年第11期)、 Sciverse(1823.1～2016.12)、中国知网(1994.1～2016.12)、维普(1989.1～2016.12)及万方数据库(1995.1～2016.12)，收集所有HOLRBt和TURBT比较治疗NMIBC的RCT。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：holmium yttrium aluminum garnet laser、YAG、bladder cancer。中文检索词包括：钬激光、膀胱癌。PubMed检索策略：(“Holmium yttrium aluminum garnet laser” OR YAG) AND “bladder cancer”。

1.3　文献筛选及资料提取

制定资料提取表格， 2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，如遇分歧，通过协商解决。提取内容包括：作者、年份、例数、手术时间、术中出血量、闭孔神经反射、膀胱穿孔及术后复发率。

1.4　质量评价

由2名研究者根据Cochrane协作网提供的RCT风险评估工具5.1.0进行质量评估：①随机方案是否正确；②分配方案是否隐藏；③是否采用盲法；④数据结果是否完整；⑤是否存在选择性报告所致偏倚；⑥是否存在其他偏倚。

1.5　统计学方法

采用Cochrane网提供的Revman 5.3软件进行Meta分析。采用χ2检验进行异质性分析(P以0.1为基准)。若各研究间存在统计学异质性(P<0.1；I2>50%)，则采用随机效应模型进行数据合并，并对存在的异质性原因进行分析，必要时进行亚组分析；如各研究间无统计学异质性(P>0.1；I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析。

2　结果

2.1　文献检索结果

共初检出文献312篇，通过阅读题目、摘要及全文，逐级筛选后共纳入14个研究[6～19]，均为RCT。其中有4个研究[12, 15, 16, 19]采用HOLRBt与等离子切除比较行NMIBC治疗。共纳入1 746例，其中HOLRBt组893例，TURBT组853例。8个研究[8～10, 12, 14, 16～18]术后采用吡柔比星、表柔比星、丝裂霉素等药物行膀胱内灌注治疗，6个研究[6, 7, 11, 13, 15, 19]未提具体的术后灌注方案。

2.2　纳入研究的特征和质量评价

纳入研究的特征见表1，质量评价见表2。

2.3　Meta分析结果

手术时间：共纳入8个研究[8, 10, 11, 15～19]，包含740例患者。随机效应模型Meta分析结果显示HOLRBt组和TURBT组手术时间差异无统计学意义(MD=-0.14，95%CI: -3.55～3.26，P=0.93，图1)。

术中出血量：共纳入5个研究[8, 13, 15, 17, 18]，包含432例患者。随机效应模型Meta分析结果显示HOLRBt组术中出血量少于TURBT组，差异有统计学意义(MD=-66.00，95%CI：-80.75～-51.24，P<0.000 01，图2)。

并发症：闭孔神经反射共纳入7个研究[7, 11～13, 15, 17, 19]，包含563例患者。固定效应模型Meta分析结果显示HOLRBt组术中闭孔神经反射发生率明显低于TURBT组，差异有统计学意义(RR=0.06，95%CI： 0.02～ 0.16，P<0.000 01，图3)。

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的质量评价

膀胱穿孔：共纳入7个研究[8, 10, 12, 13, 15, 18, 19]，包含617例患者。固定效应模型Meta分析结果显示HOLRBt组术中膀胱穿孔发生率明显低于TURBT组，差异有统计学意义(RR=0.15，95%CI： 0.07～ 0.33，P<0.000 01，图4)。

术后复发率：共纳入11个研究[6～10, 12～16, 18]，包含1 458例患者。随机效应模型对不同随访时间复发率进行亚组分析(图5)：①术后1年：共纳入9个研究[7～10, 12～14, 16, 18]，包含1 265例患者。Meta分析结果显示HOLRBt组术后1年NMIBC复发率低于TURBT组，差异有统计学意义(RR=0.65，95%CI： 0.46～ 0.91，P=0.01)；②术后2年：共纳入4个研究[6, 10, 15, 16]，包含413例患者。Meta分析结果显示两组术后2年复发率差异无统计学意义(RR=0.52，95%CI： 0.20～ 1.37，P=0.19)。

图1　HOLRBt组和TURBT组手术时间比较的Meta分析

图2　HOLRBt组和TURBT组术中出血量比较的Meta分析

图3　HOLRBt组和TURBT组术中闭孔神经反射发生率比较的Meta分析

图4　HOLRBt组和TURBT组术中膀胱穿孔发生率比较的Meta分析

图5　HOLRBt组和TURBT组术后复发率比较的Meta分析

3　讨论

TURBT是NMIBC重要的诊断手段和治疗的金标准[2]，然而TURBT术存在5.1%～43.3%的并发症[20]，包括感染、尿潴留等，严重者致膀胱穿孔[21]。因此寻求并发症少且安全有效的方法具有重要意义。

随着激光技术和设备的发展及不断完善，现代激光已经广泛应用于泌尿外科疾病的治疗。钬激光因具有切割精确、对周围组织损伤小等特点[22]，常被用于NMIBC的治疗。Chen等[23]应用钬激光治疗NMIBC，发现HOLRBt能够取得与TURBT相当的手术时间、术中出血量、住院天数及术后留置尿管时间，且HOLRBt组术后2年肿瘤复发率低于TURBT组(33%vs. 41%)。国内一项前期荟萃分析显示：HOLRBt在闭孔神经反射、膀胱穿孔、留置尿管和住院时间以及术后2年复发率等方面优于TURBT术[4]；但该研究纳入的均为非随机对照实验，在一定程度上对研究结果造成影响。因此，我们严格筛选RCT后进行荟萃分析显示：TURBT组闭孔神经反射发生率(22.1%)是HOLRBt组(0%)的16.7倍(RR=0.06，P<0.000 01)；HOLRBt组和TURBT组膀胱穿孔发生率分别为1.6%和14.1%，TURBT组膀胱穿孔率是HOLRBt组的6.67倍(RR=0.15，P<0.000 01)；HOLRBt组术中出血量少于TURBT组(MD=-66.00，P<0.000 01)。究其原因，可能与钬激光较浅的切割深度(0.3～0.4 mm)有关，且具有脉冲式发射特点，便于精细操作，避免了对周围组织切割较深而造成膀胱穿孔；另外，钬激光对组织具有较好的气化及凝固作用，能够对术中暴露血管充分止血，减少术中出血量；同时，钬激光无“电场”效应，避免闭孔神经的刺激，治疗NMIBC具有几乎为零的闭孔神经反射发生率，有力地加强了手术的安全性及缩短了手术的学习曲线。由于肿瘤生长的位置特点，钬激光处理单发肿瘤时间优于TURBT[19]，然而本研究纳入的均为非单发NMIBC，荟萃分析结果显示HOLRBt组和TURBT组手术时间差异无统计学意义。这可能与腔镜内手术处理肿瘤技巧的提高和经验的不断积累有关。

TURBT术后肿瘤复发率是临床关注的焦点，然而TURBT后50%～70%肿瘤2～5年内复发[24]，因此降低肿瘤复发率是泌尿外科医生努力的方向。本研究结果显示，HOLRBt能够降低术后1年的肿瘤复发率，然而术后2年的复发率两者没有差异。究其原因可能为：激光光纤的弯曲性能够减小膀胱颈口等部位的“隐蔽”肿瘤；同时，激光切割过程中非接触式气化，封闭周围淋巴管，破坏脱落的肿瘤细胞，有效降低了肿瘤转移的概率[25]。然而，由于术后膀胱内灌注的方案不同，这在一定程度上对分析结果造成影响。

本研究的局限性：①各研究中膀胱灌注方案药物和用药周期等存在差异，可能影响研究结果的可靠性；②纳入的研究随访时间不同，可能产生较大异质性。因此，尚需规范统一、高质量、大样本的多中心研究，为临床应用提供更有力的支持。

综上所述，当前证据表明HOLRBt治疗NMIBC临床效果优于TURBT，具有较低的术中出血量及膀胱穿孔、闭孔神经反射等并发症发生率，因此有条件的单位可作为治疗NMIBC的优先选择。

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