二次电切联合吡柔比星即刻灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌临床疗效观察

白大应　刘杰　王云杰　李柱仕　张忠军

1资阳市人民医院泌尿外科 641300 四川资阳

膀胱癌是最常见的恶性肿瘤之一，约占所有恶性肿瘤的2%，在我国，男性膀胱癌发病率为7.3/10万，女性发病率为2.0/10万。其发病率位居泌尿系恶性肿瘤之首[1]。膀胱癌根据是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性 (Ta、Tis、T1) 膀胱癌占70%～80%；肌层浸润性(T2以上) 肿瘤占20%～30%[2]。目前TURBT已成为非肌层浸润(Ta、Tis、T1)膀胱癌的首选手术治疗方式。已广泛运用于临床治疗。研究表明术后肿瘤的残余率可达20%～78%，且有1.7%～64.0%的患者肿瘤分期被低估[3]。因此，我们选取2010年1月～2014年5月经尿道膀胱癌电切术术后诊断为高危非肌层浸润性膀胱癌共63例患者进行回顾研究，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　临床资料

63例患者中拒绝行二次电切治疗28例患者作为对照组，行二次电切治疗35例患者作为观察组。所有病例术前均常规行膀胱镜检查及活检，并行增强CT 检查确定肿瘤基底大小及浸润程度，淋巴结无肿大，病理检查结果均为尿路上皮癌。两组患者在性别、年龄、肿瘤大小及病理分级等差异无统计学意义(P>0.05 )，资料具有可比性，详见表1。

1.2　手术方法

1.2.1手术操作方法所有手术均由同一术者施行。患者取截石位，手术在腰硬联合麻醉下进行。采用顺康30度电切镜，首先膀胱镜检膀胱各壁，明确肿瘤的所在部位、大小、数目、与输尿管开口的关系等情况后。采用120 W电切功率，100 W电凝功率，常规切至膀胱肌层，切缘至距瘤蒂2 cm正常膀胱黏膜组织。并常规将全部切除组织送病检。二次电切在4～6周后进行。电切方法与第一次类似。术中特别留意有无他处新发肿瘤及首次电切所留下的手术瘢痕及炎性水肿区域。

1.2.2膀胱灌注两组术后24 h内均给予5%葡萄糖50 ml+吡柔比星(深圳万乐药业股份有限公司，国药准字H10930106)30 mg膀胱即刻灌注，术后灌注1次/周，连续灌注8周后改为灌注1次/月，持续灌注12个月。观察组患者则在膀胱电切术与膀胱灌注4～6周后，行二次电切术，术后膀胱灌注治疗与对照组一致。

1.3　观察指标

每3个月行膀胱镜检查随访，观察两组患者3、6、9、12、18、24个月时肿瘤的复发率、进展率。

1.4　统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理统计数据，两组患者肿瘤复发率、进展率比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　观察组患者肿瘤残留

观察组35例患者中发现肿瘤残留7例，其中T1期残留4例，Tis残留3例，Ta期无肿瘤残留病例，肿瘤残留率为20%(7/35)；无肿瘤分期上升病例。

2.2　两组患者随访肿瘤复发/进展结果

两组患者随访期间肿瘤复发/进展情况详见表2。

表1　两组患者一般情况情况比较分析

表2　两组患者3、6、9、12、18、24个月时肿瘤的复发/进展情况

从表2看：对照组患者6、12、18、24个月肿瘤复发率、进展率分别为：10.7%(3/28)、0；17.9%(5/28)、3.6%(1/28)；28.6%(8/28)、10.7%(3/28)；46.4%(13/28)、21.4%(6/28)。观察组患者6、12、18、24个月肿瘤复发率、进展率分别为2.9%(1/35)、0；2.9%(1/35)、0；8.6%(3/35)、2.9%(1/35)；14.3%(5/35)、5.7%(2/35)。组间比较，差异有统计学意义(P<0.01)。

3　讨论

膀胱癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率居泌尿外科恶性肿瘤首位，主要以移行细胞癌为主，70%～80%为非肌层浸润性膀胱癌[4]，目前TURBT仍然是治疗非肌层浸润性膀胱的金标准，该术式具有创伤小，恢复快，可重复操作，患者易于接受等优点，但根据大量文献报告，有许多作者发现第一次电切后肿瘤残留阳性率为20%～78%。本研究观察组35例患者中发现肿瘤残留7例，其中T1期残留4例，Tis残留3例，Ta期无肿瘤残留病例，肿瘤残留率为20%(7/35)；无肿瘤分期上升病例。国内胥金斌等[3]发现有1.7%～64.0%的患者肿瘤分期被低估。国外Stein等[5]也有相似结论。目前公认的影响肿瘤分级分期的因素包括肿瘤的大小，单发或者多发，浸润深度及类型等。虽然Ta、Tis、T1同属非肌层浸润性膀胱癌，但是它们的肿瘤生物学行为和临床预后明显的不同，研究表明T1、Tis肿瘤容易发生浸润和转移[6]。本研究中，对照组中Ta期患者仅有1例患者于术后24个月复发，Tis、T1期共有17例复发，此结果与上述结论相同。早在2005年Borden等[7]就报道初发的T1G3膀胱癌在经尿道膀胱肿瘤电切后复发率高达50%～70%，且有25%～50%的患者术后肿瘤进展为高级别的膀胱癌。本研究对照组中，有13例术后2年内复发，其中6例进展为高级别膀胱癌，复发率为46.4%(13/28)，进展率为21.4%(6/28)。同样支持仅行一次TURBT术后复发率，进展率高的结论。

基于第一次电切后肿瘤残留阳性率高，导致TUR术后肿瘤复发率较高的结果，2009年欧洲泌尿外科协会(EAU)指南就明确推荐对部分患者第一次电切术后2～6周进行二次电切手术。该指南指出二次电切可以有效清除残余膀胱肿瘤细胞，且可有效对肿瘤组织的病理分期、分级进行修正。中华医学会泌尿外科委员会(CUA)在2014 版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南也建议对T1期及病理分级为G3级膀胱肿瘤患者第一次电切术后2～6周进行二次电切治疗[8，9]，二次电切在4～6周后进行，电切方法与第一次类似。我们发现只要术中严格掌握手术技巧，低流量膀胱冲洗，首先明确输尿管开口与肿瘤位置，两侧壁采用点切法仔细操作等方法，可有效避免膀胱穿孔、盆腔脏器损伤、大出血、输尿管开口损伤狭窄及等并发症。二次电切术中风险与第一次相似，手术并发症并无增加。国内陶勇等[10]回顾性分析了37例行二次电切的非肌层浸润性膀胱癌患者，发现6例患者存在肿瘤残留，残留率为16.2%。随访5～7年中仅10例患者出现肿瘤复发，复发率27.0%，认为二次电切可有效的发现肿瘤残留并及时处理，提高无瘤生存时间，减少复发率。李琦等[11]将130例T1G3期非肌层浸性膀胱癌随机分为两组，并随访24个月，发现二次电切组复发24例，复发率为36.92%，仅行初次电切组复发38例，复发58.46%，得出二次电切可显著降低肿瘤复发率的结论。任维果等[12]研究将150例高危非肌层浸润膀胱癌分为两组，其中二次电切(78 例)发现残存肿瘤者 17 例 (21.8%)，随访12～54个月，二次电切组的肿瘤复发率为37.5%(27/78)，未行二次电切组(72例)肿瘤复发率66.7% (48 /72 )。也得出二次电切可显著降低肿瘤复发率的结论。我们的研究结果提示二次电切患者无论肿瘤复发率或者进展率均显著低于仅行一次电切患者。结合大量文献报道，我们认为二次电切安全有效，手术风险与第一次电切相似，手术并发症并无增加。二次电切对于彻底清除非肌层浸润性膀胱残余肿瘤、减少肿瘤复发率，修正肿瘤的病理分级分期，控制肿瘤进展率等均有十分重要的意义，有助于临床医生选择正确的后续治疗方案和提高患者的生存率。

非肌层浸性膀胱癌TURBT后即刻行膀胱灌注化疗已有大量文献报道。早在2009年出版的CUA指南就指出：非肌层浸性膀胱癌TURBT后即刻膀胱灌注化疗，能显著降低非肌层浸性膀胱癌的复发率，其原理是术后即刻灌注化疗能够杀灭膀胱及尿道中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞[13]。Sylvester等[14]对1 476 例膀胱癌患者进行分析比较后，得出TURBT后即刻膀胱灌注化疗可将肿瘤复发率降低39%。另一项前瞻、随机、多中心临床研究(共26个中心403例)将确诊的Ta、T1非肌层浸润膀胱癌患者随机分为即刻灌注组和单纯常规灌注，均使用THP(吡柔比星)30 mg/50 ml灌注，分析结果显示：与单纯常规灌注相比，即刻灌注可显著降低中低危、初发、G1患者复发率(6.8%vs. 14.0%，P=0.047；6.9%vs. 13.8%，P=0.041；4.4%vs. 14.6% ，P=0.008)。本研究纳入病例术后总体复发率28.6%(18/63)。复发率偏低也验证了术后即刻膀胱灌注化疗的有效性。

总之，TURBT术后即刻行膀胱灌注化疗，能显著降低非肌层浸性膀胱癌的复发率，前二次电切对于彻底清除非肌层浸润性膀胱残余肿瘤，减少非肌层浸润性膀胱癌的复发率，进展率有十分重要的意义，有助于临床医生选择正确的后续治疗方案和提高患者的生存率。

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