双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊对NAFLD患者的疗效及血清NO、内毒素、RBP4的影响

李文刚，吴冬寒，符亮，吴武平

(三亚市人民医院 消化内科,海南 三亚　572000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是临床常见的慢性肝病，是无过量饮酒史且以肝实质细胞脂肪变性、肝细胞内脂质蓄积过量的综合征[1]。患者以疲乏、食欲不振、腹胀、肝区胀满为主要临床症状，若不及时治疗，则会发展为肝硬化、肝癌，严重影响患者的生活质量。临床常采用保肝药物治疗，稳定病情，缓解临床病症，但对炎症介质、肝功能的改善效果不显著。双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊是微生态制剂中的活菌制剂，在肠道黏膜表面形成生物屏障，控制致病菌侵袭，调节机体脂质代谢紊乱，保持机体肠道正常生理功能[2]。本研究对我院收治的180例NAFLD患者分别采用常规保肝药物与联合双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗，并对比分析其血清炎症因子、肝功能、血脂水平及临床疗效，为临床治疗选择最佳方案。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2014年1月至2016年5月在我院治疗的NAFLD患者180例，采用SAS10.0软件生成随机数字后分为研究组、对照组各90例。

研究组，男54例、女36例，年龄27～65岁，平均年龄(47.2±9.0)岁，病程(4.8±2.5)年，平均体质量指数(BMI)(26.1±2.2)kg·m-2。对照组，男50例、女40例，年龄25～65岁，平均年龄(46.3±10.2)岁，病程(4.4±2.2)年，平均BMI (26.2±2.4)kg·m-2。两组患者的年龄、性别、BMI差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2　纳入排除标准

1.2.1纳入标准(1) NAFLD患者诊断参考中华医学会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中的标准[3]；(2) 患者年龄≤65岁；(3) 患者治疗前血清ALT 40～200 U·L-1；(4) 治疗前获得患者或家属的知情同意、医学伦理委员会的批准。

1.2.2排除标准(1) 因病毒、酒精、药物导致的肝损害；(2) 全身感染性疾病；(3) 合并恶性肿瘤疾病、严重的心脑血管、心功能衰竭、肺等疾病，妊娠、脯乳期妇女；(4) 近2个月患有急性胃肠炎等疾病；(5) 近2个月内使用了糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物的患者。

1.3　治疗方法

对照组90例患者采用常规保肝治疗，口服双环醇片(批准文号：国药准字H20040467，生产单位：北京协和药厂)，25 mg·次-1，3次·d-1。熊去氧胆酸胶囊(批准文号：国药准字H20123205，生产单位：四川科瑞德制药有限公司)，250 mg·次-1，2次·d-1。

研究组90例患者在对照组基础上加用双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗，口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(批准文号：国药准字S19993065，生产单位：晋城海斯制药有限公司)，210 mg·次-1，2次·d-1。两组患者共接受12周治疗。

1.4　观察指标

疗效评价[4]：显效：患者的临床症状消失，血清实验室指标降低超过50%，B超检查肝脏回声正常，BMI降低至25 kg·m-2以下；有效：患者的临床症状有所减轻，血清实验室指标降低范围10%～50%，B超检查肝脏远肠回声密集增强，近肠回声减弱，BMI有所减低但未达到25 kg·m-2以下；无效：未达上述标准的患者。

1.5　统计学处理

2　结　　果

2.1　两组患者的肝功能及血脂水平变化

治疗后，研究组的ALT、AST、GGT、TG、TC水平均低于对照组(P<0.05)；(表1)。

时　间组　别ALT/U·L-1AST/U·L-1GGT/U·L-1TG/mmol·L-1TC/mmol·L-1治疗前研究组116．9±22．489．6±14．284．5±17．02．8±0．65．4±0．9对照组120．5±25．893．2±16．987．0±16．82．9±0．75．2±1．0治疗12周研究组57．1±13．2ab38．4±11．6ab55．4±12．0ab1．5±0．5ab4．1±0．6ab对照组66．0±15．1a47．2±13．8a64．4±14．1a1．9±0．6a4．7±0．7a

注：与治疗前比较aP<0.05，与对照组比较bP<0.05

2.2　两组患者的血清炎症因子变化

2.3　两组患者的NO、内毒素、RBP4水平变化

治疗后，研究组的NO、内毒素、RBP4水平均低于对照组(P<0.05)；(表3)。

2.4　两组患者的临床效果比较变化

治疗后，研究组的治疗总有效率90.00%高于对照组的77.78%(P<0.05)；(表4)。

3　讨　　论

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是消化内科的常见疾病，其发病率为17%，其发病机制较为复杂，可能与慢性肝内炎症反应较为密切[5]。NAFLD患者机体内存在大量的肠道菌群失调、肠道革兰阴性肠杆菌，若不及时治疗，则会加重病情，诱发肝硬化、肝癌，威胁患者的生命安全[6]。临床常使用双环醇片、熊去氧胆酸胶囊药物治疗NAFLD，保护患者肝功能，缓解临床病症，但对肝功能的改善效果不显著[7]。因此，本研究选择双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊，以提高其临床疗效。

时　间组　别IL⁃6/ng·L-1TNF⁃α/ng·L-1hs⁃CRP/mg·L-1治疗前研究组79．5±21．0233．6±57．85．4±1．4对照组83．8±23．0241．6±66．35．6±1．8治疗12周研究组42．3±10．6ab147．2±29．5ab2．9±0．8ab对照组51．1±13．6a173．2±32．8a3．7±1．1a

注：与治疗前比较aP<0.05，与对照组比较bP<0.05

时　间组　别NO/μmol·L-1内毒素/EU·L-1RBP4/mg·L-1治疗前研究组65．7±7．4169．3±18．531．2±2．4对照组66．2±8．0171．4±17．530．8±2．8治疗12周研究组52．1±5．9ab143．1±13．7ab26．5±1．8ab对照组59．4±6．7a155．3±14．8a28．1±2．0a

注：与治疗前比较aP<0.05，与对照组比较bP<0.05

表4两组患者的临床效果比较

组　别n显效有效无效总有效率(%)研究组903843981(90．00)对照组9024462070(77．78)χ2值4．974P值　　　　0．026

3.1　对比两组患者的肝功能及血脂水平

各种因素导致患者机体内氧化应激反应增多，减少甘油三酯转移蛋白、载脂蛋白合成，减少肝脏转运甘油三酯，使得大量甘油三酯积聚在肝脏内，形成肝硬化，损伤肝功能[10]。本研究中治疗后，研究组患者的ALT、AST、GGT、TG、TC水平均低于对照组患者，且差异存在统计学意义(P<0.05)，这说明双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊可以有效纠正肠道菌群失调，调节机体脂质代谢紊乱，减少肝脏脂肪积累，缓解脂肪对肝细胞损伤，改善患者肝功能。

3.2　分析两组患者的血清炎症因子、NO、内毒素、RBP4水平

双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊是微生态制剂中的活菌制剂，三种微生物能够迅速到达肠道并在其中定植，能有效促进正常微生物群生长繁殖，抑制致病菌生长，降低细菌内毒素生成，修复肠道菌膜屏障，提高肠道定植抗力[11]。

一氧化氮(NO)作为一种神经递质，刺激迷走神经分泌激素，能够调节胃肠道平滑肌舒张功能，大量的NO能够扩张肠道毛细血管，增加其通透性，细菌内毒素入侵，形成内毒素血症，加重肝脏损伤[13]。视黄醇结合蛋白 4(retinol binding protein 4,RBP4)作为一种循环性脂肪源性因子，主要由肝脏组织分泌，其水平与肝病变具有密切联系[14]。本研究发现治疗后，研究组的NO、内毒素、RBP4水平均低于对照组(P<0.05)，这提示双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊能够有效调节脂质代谢，重建肠道菌群平衡，减少内毒素水平，抑制肝内炎症，减少肝脂肪病变。

3.3　比较两组患者的临床效果

本研究发现，研究组患者接受治疗后的总有效率90.00%高于对照组患者的77.78%，且差异存在统计学意义(P<0.05)，这说明NAFLD患者采用常规保肝药物联合双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊的临床疗效优于单纯使用常规药物，能够有效抑制肠内革兰阴性肠杆菌过度繁殖，减少内毒素生成，控制炎症因子合成，改善患者临床病症，阻止疾病发展为肝纤维化与肝硬化，有望成为NAFLD治疗的新靶点。

与周舟文献[15]相比，本研究具有一定的创新性，实验设计科学，不仅分析了双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗NAFLD的临床疗效，还对比了其炎症因子、NO、内毒素、RBP4及肝功能、血脂水平指标。但本研究不足之处在于未分析药物剂量对患者临床疗效的影响，有待于加大样本进一步探究，确定最佳的药物剂量。

综上所述，双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗NAFLD患者具有减轻炎症反应、降低血清NO、内毒素、RBP4水平的作用，同时具有较好的保肝护肝功能，值得临床应用与发展。

[参考文献]

[5] LAMBERT J E,RAMOSROMAN M A,Browning J D,et al.Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease.[J].Gastroenterology,2014,146(3):726-735.

[6] LOOMBA R,WOLFSON T,ANG B,et al.Magnetic resonance elastography predicts advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease:a prospective study.[J].Hepatology,2014,60(6):1920-1928.

[7] 田峰,周荣军,张京楠,等.降脂护肝汤调治非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效[J].中国实验方剂学杂志,2016,31(7):182-186.

[9] 罗灵和,陈军贤,刘海燕,等.枯草杆菌肠球菌二联活菌对非酒精性脂肪性肝炎患者的干预作用[J].中华消化杂志,2014,34(12):852-853.

[10] 卢丹,龚大范,廖惠充,等.双歧杆菌四联活菌治疗非酒精性脂肪肝的疗效观察[J].广东医学,2016,37(8):1221-1222.

[13] 王巍,崔立红.利福昔明片联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗中老年急性感染性腹泻84例[J].中国新药杂志,2016,35(9):1036-1039.