胰腺癌的疼痛及其治疗的研究进展

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(1复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海 200032; 2上海市影像医学研究所 上海 200032)

胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤,发病率持续上升,预后极差,5年生存率低于5%,死亡率极高,几乎达100%[1]。近几年,随着人们生活习惯和饮食结构的改变,胰腺癌发病率越来越高,而且还趋于年轻化。未经治疗者约有90%以上1年内死亡,平均存活期少于6个月。胰腺癌患者早期病情隐匿,超过80%的患者发现时已经是晚期[2]。由于很多患者在确诊时就发现早期转移和向周围器官浸润,只有12%～20%的胰腺癌患者诊断后有手术切除的机会[3-4]。临床上只能采取一些对患者伤害较小的治疗方式进行保守治疗。随着病情的发展,患者还会出现梗阻性黄疸、机械性肠梗阻、体重减轻等症状。所以,胰腺癌的治疗目的是尽量提高患者的生活质量和延长生存时间。胰腺癌疼痛是导致胰腺癌患者生活质量降低和影响寿命的主要原因之一,超过50%的患者伴有疼痛[5],很多晚期患者的疼痛VAS评分可以达到10分。持续性疼痛不仅影响患者饮食和睡眠,而且使患者情绪低落,可能导致拒绝治疗或产生自杀心理。为了提高生存质量和延缓病情的发展,减轻胰腺癌患者的疼痛感非常重要。本文综合分析了临床上胰腺癌疼痛治疗方法,评估其有效性,以提供治疗胰腺癌疼痛的新信息。

胰腺癌疼痛的发病机制胰腺癌疼痛一般位于左上腹部,往往辐射到背部(呈带状)。胰腺癌所致的疼痛病因较复杂,主要有:(1)胰腺癌对周围神经的直接浸润;(2)胰腺周围神经炎症或纤维化;(3)胰腺的肿物或炎症致包膜张力增加,刺激感觉神经纤维;(4)胰头肿块或炎症致胰管内压力增高。其中最重要的原因是与癌细胞浸润神经有关的神经性疼痛,神经浸润发生率估计在70%～90%[6-8]。胰腺癌有高度的嗜神经性,癌细胞侵袭神经束膜或血管穿过神经束膜进入的终点[8],损伤神经元鞘,使其通过疼痛信号对刺激敏感,同时伴有神经源性炎症。此外,肿瘤进展时血管和神经纤维的新生也会加剧疼痛感[9]。体外实验也表明,胰腺癌组织微环境的改变能导致神经纤维增生[10]。Sroka等[11]的最新研究表明,胰腺肿瘤微环境中的具有神经髓鞘表型的许旺细胞利用绑定A6整合素的层粘连蛋白可增加肿瘤的侵袭性。胰腺癌晚期时,在胰腺的中心部位,原先大量增生的神经纤维逐渐发生毁损,外周神经损伤后会导致损伤部位和背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元产生大量的异位电活动,不断传入兴奋信号刺激脊髓背角,激活背角的神经胶质细胞,造成中枢敏感化产生剧烈的神经病理性疼痛[12]。当胰腺癌进展时,肿瘤中微血管密度显著增加,新生血管床的形态杂乱无章,并伴随着大量的同样形态异常的并且增长速度惊人的感觉和交感神经纤维。大量的新生血管在局部组织产生的张力和缺氧状态也能够刺激新生的神经引起疼痛[13]。

胰腺的神经支配(1)来自腹腔神经丛及其他神经丛伴随动脉走行的神经纤维(交感神经);(2)来自右腹腔神经节及肠系膜上丛组成的胰头丛;(3)来自左腹腔神经节主要分布于胰尾。疼痛信息的进一步处理包括4个阶段[14]:转导,传输,调制与感知。伤害性信息被编码为电脉冲的传输到疼痛母细胞,这个母细胞定位于背根神经节。这导致刺激氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸)、P物质、神经激肽的分泌。这些介质然后通过细胞的树突运输到由脊髓后角传入纤维构成的突触[15-16]。然后到达第二传入神经元,第二神经元携带疼痛信号通过上行通路例如脊髓丘脑束到达丘脑,其功能是作为一个去高级皮质中心的中继站[17]。这个过程导致大脑产生疼痛意识。此外,脊髓中的神经细胞还有一个特殊的功能,就是有能力放大或减小疼痛信号。疼痛信号到达丘脑,丘脑将这些信息转发给3个专门的大脑区域:躯体感觉区(体感皮层),情绪化感觉区域(边缘系统)和思维区域(额叶皮层)。

胰腺癌疼痛的病理生理学研究发现,神经细胞和胰腺癌细胞之间有组织发生相似性,这两种细胞可以分享共同的生长因子受体和表面黏附因子,对神经组织有亲和力[18]。一些研究显示这两种细胞间的和谐黏附,并且胰腺癌细胞沿着背根神经节炎性路径迁徙,会诱导神经-肿瘤细胞间的相互营养作用。神经细胞营养因子和趋化因子能促进胰腺癌细胞的侵袭、增殖和运动。另一方面,胰腺癌细胞分泌的神经调节剂,它可引起神经可塑性和神经性疼痛。降钙素基因相关肽和酪氨酸羟化酶浓度增加,意味着神经生长因子的增殖[19]。Han等[20]研究表明,胰腺癌疼痛与胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells,PSCs)有密切关系,胰腺癌细胞激活了PSCs的sHH(sonic Hedgehog)信号通路,促使PSCs分泌神经营养因子,从而介导了疼痛。另一种机制是新生血管形成,在这些新生血管区域可见感觉和交感神经纤维密度增加[19],肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子、酶、白细胞介素-1和前列腺素在血管系统和感觉神经之间发挥着作用[21-22]。此外,在肿瘤内也发现了高密度的巨噬细胞[23],可引起神经生长因子过渡表达和分泌,从而引起痛感加重。

镇痛药物治疗胰腺癌疼痛的镇痛治疗是基于WHO设置的原则[24],应按照阶梯规则使用止痛药来镇痛。第1步应使用非阿片类药物如扑热息痛、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或双氯芬酸。如这些药物疗效不足,第2步在非阿片类药物基础上添加弱阿片类药物,如可待因、曲马多。如弱阿片类药物疗效不足,第3步则改为强阿片类药物如吗啡、羟考酮、哌替啶或丁丙诺啡。

吗啡,标准的“步骤3”阿片类药物,已被广泛应用于慢性癌症疼痛的控制,特别是在中、重度疼痛[25],是治疗胰腺癌疼痛的一线用药[ 26 ]。

在阶梯治疗的每一个阶段,可以给予额外的药物治疗神经性疼痛,如三环类抗抑郁药、抗惊厥药和局部麻醉的同系物(Ⅰ类抗心律失常药)。据WHO指南,药物应该在正常的时间间隔,在疼痛发作之前口服给药。口服路线包括2条金标准:对于爆发性疼痛能快速起效的正常释放剂量和用于维持治疗及长期作用的修改剂量[ 25 ]。剂量应为每一个患者单独调整。此外,如果患者不能口服则可改为皮下。而口腔、舌下、雾化吸入给药途径吗啡并不常用,原因是相对于口服途径没有明显的优势[25]。

芬太尼是一种替代吗啡用于癌症镇痛的方法,透皮帖剂适用于对阿片类药物的需求稳定的患者[27]。然而,止痛阶梯治疗效果往往不尽如人意。一项根据WHO指南关于2 118例患者的疗效评价的研究表明,76%认为较好,满意为12%,认为疗效不好为12%[28]。

阿片类药物治疗有许多不良反应,其中最常见的是神经精神症状(例如:嗜睡或头晕,14%),便秘(14%),恶心(13%),呕吐(6%),出汗(4%),厌食症(4%),消化不良(3%),瘙痒(2%),排尿障碍(2%)和腹泻(1%)。此外,在治疗期内有75%的患者至少出现1个上述症状[28-29]。阿片类药物的使用另一种少见的不良作用是阿片类药物诱导的痛觉过敏,它是一种由暴露引起的痛觉致敏状态,表现为对阿片类药物的快速耐受性,尽管增加阿片类药物的剂量,疼痛还是增加,并且扩散和蔓延超出了预期[30]。

加巴喷丁、普瑞巴林用作抗癫痫药物在神经性疼痛作为一线治疗药物,包括糖尿病性神经病变[31]、带状疱疹后疼痛[32]和中枢性神经病理性疼痛[33],其有效性也在癌症相关神经病理性疼痛中得到证明[34]。它们的靶点是电压依赖性钙离子通道。阻断钙离子内流入突触前神经末梢,从而减少脊髓神经元的兴奋性神经递质的释放。神经源性疼痛在中枢神经系统中的传递以及神经元的兴奋性得到连续抑制[35]。

类固醇已被证明是用于内脏疼痛的辅助治疗[36]。糖皮质激素抑制前列腺素的合成,降低血管通透性,减少组织水肿。类固醇受体也定位于中枢和外周神经系统并导致神经元的可塑性,降低损伤神经和神经性疼痛的放电[37]。

侵入性治疗使用阿片类药物可能会导致患者的生活质量下降,主要是在社会生活和日常工作方面[29],这在提高胰腺癌患者生存率同时也是必须考虑的[30]。因此,除了药物镇痛治疗外,必须特别注意侵入性治疗方法,如腹腔神经丛阻滞术(neurolytic coeliac plexus block ,CPB或NCPB)、胸腔镜内脏神经切断术,这些方法可减少镇痛药物的使用和/或延长其有效性[38]。腹腔神经丛阻滞术和胸腔镜内脏神经切断术都能显著降低疼痛水平,有助于提高胰腺癌患者的生活质量。

不过,现在的微创疗法仅于WHO止痛阶梯治疗之后且药物镇痛治疗不佳时应用,其应用延后的主要原因是患者不太愿意接受另一种治疗,以及患者对不良反应和可能出现并发症的恐惧。此外,晚期胰腺癌患者的一般健康状况往往无法忍受胸腔镜手术。然而,微创治疗的延后可能会降低其有效性。

腹腔神经丛阻滞 胰腺癌疼痛主要是由胰腺的交感神经纤维介导的,并通过腹腔神经丛到内脏神经。CPB是指通过注射酒精或苯酚长时间中断神经丛[39],其适应证有腹腔脏器癌性疼痛、腹腔血管痉挛性疼痛、良性内脏神经痛等,胰腺癌疼痛是其主要适应证。注射部位感染、患者不能合作、有出血倾向患者、全身状态过于衰竭等则为手术禁忌。CPB是一种安全、有效的与胰腺癌相关的疼痛的治疗方法。如今,有几种路径(经皮利用透视或CT,外科手术和内镜超声),阻滞神经的注射液通常是50%～100%酒精;> 5%的苯酚也有使用[40-41]。Nagels等[41]的荟萃分析表明[41],CPB显著降低患者的痛苦,尤其是在外科手术后早期。在经皮CPB组和全身镇痛组之间术后1～2周的差异疼痛评分表明,CPB效果明显优于对照组(-0.87;95%CI:-1.47～-0.28;P=0.004)。类似的结果出现在4～8周后,但是3个月后,两组的疼痛差异消失了。内窥镜超声引导下CPB,疼痛感减少优于对照组,术后1～2周(-4.26;95%CI:-5.53～-3.00;P<0.000 01)以及术后4周、8周和3个月(-4.28;95%CI:-5.63～-2.94;P<0.000 01)。此外Nagels等[41]显示了胰腺癌患者在CPB后,明显减少了阿片类药物的使用,且生活质量明显提高。Seicean等[42]对32例不能手术、未行化疗、需要阿片类药物镇痛的体尾部胰腺癌患者痛进行前瞻性队列研究,这些患者接受了EUS-CPN,在术前和术后2周进行疼痛评分和癌症治疗功能评价测量。结果显示32例患者无并发症。24例(75%)整体疼痛缓解,疼痛评分显著改善,生活质量明显提高。Yan等[43]分析搜索了1966至2005年间世界上报道不可手术切除的胰腺癌患者使用标准规范化CPB治疗后,采用直观模拟标准尺观察疼痛评分、麻醉剂量、不良反应、患者生存质量、生存时间等指标进行随机对照,结果发现,采用标准规范化的内脏神经阻滞术可以明显缓解胰腺癌患者疼痛,减轻麻醉止痛药剂量及便秘等不良反应,可作为止痛的辅助方法,但不能代替标准规范化疼痛治疗。

然而,CPB的效果都不持久,疼痛往往在平均3个月后复发,几乎2/3伴有明显术前疼痛的患者在死亡前有中度到重度的疼痛复发[44]。此外,这种方法并非没有不良反应。其中,短暂性腹泻、体位性低血压,疼痛加重和脓肿形成有被提及[45],这些症状并不严重,仅需对症处理。神经并发症虽不常见,然而却比较严重。可能包括下肢的感觉或运动功能缺损,膀胱和/或肠道控制丧失,男性阳萎。这些并发症机制可能为注射药物扩散进入鞘内或硬膜外腔,或累及胸腰椎神经根,或损伤脊髓供血动脉。避免并发症主要依靠精确定位和精细操作[46]。

CPB的有效性受其应用的时刻和病变位置的影响。Lillemoe等[44]显示患者胰腺癌症患者在严重疼痛发生前接受CPB可以延迟或阻止疼痛的发展,而Catalano等[47]表明,胰腺癌患者病变位于胰腺体尾部与胰头相比,CPB更有效。McGreevy等[48]的研究结果表明,CPB的有效性(定义为手术后减少50%的疼痛)是67%,而重复的CPB只在29%的患者中有效。

胸腔镜内脏神经切断术(thoracoscopic splanchnicectomy,TS) 在不能手术胰腺癌以及其他上腹部疼痛综合征的疼痛管理中的可选择方法是TS。其主要原理是去除负责疼痛脉冲从胰腺传导至中枢神经的内脏神经。内脏神经切断术包括从T5到T10内脏神经根的切断。TS在1993年被引入临床[49],单侧左TS[50]得到好的疗效。如果右侧复发,可以再在右侧进行;或者直接双侧进行[51]。有研究者认为肝、胆、胰等实质脏器和结肠左曲以上的消化道疾病引起的顽固性上腹部剧痛,只要能够耐受全麻及单肺通气,均为手术适应证[52]。全身过于衰竭、不能耐受手术的则为禁忌证。内脏神经切断术的镇痛作用可持续约2个月,甚至3个月[53]。Smigielski等[54]研究中评估了内脏神经切除术对胰腺癌患者疼痛和生活质量的影响。相比对照组,患者术后7天和30天VAS评分明显下降(2.33vs.4.57,P<0.000 1;1.78vs.5.96,P<0.001)。

一些研究比较了CPB和TS的有效性,Stefaniak等[38]调查了59例胰腺癌患者,35例进行了CPB和24例经历了单侧TS,评估其疼痛的强度、生活质量和阿片类药物的摄入,得出结论,这两个方法提供了类似的疗效,但CPB的低侵袭性和对生活质量的积极影响使其略胜一筹。在Johnson等[55]的研究中,比较阿片类镇痛、CPB和胸腔镜下内脏大神经切除术的镇痛效果,3组没有明显的疼痛感知差异。但是,作者解释是由于较晚使用侵入性治疗方法大大降低其有效性。此结果连同Lillemoe等[46]的研究清楚地表明,侵袭性疼痛治疗在胰腺癌中的早期使用不仅可以在镇痛和生活质量上获益,也可延长生存期。

慢性胰腺炎的患者内脏大神经切断术治疗6个月后的镇痛有效率为60%～80%,有一半以上的患者在术后经历了4年的疼痛缓解[56]。这些数据强烈支持内脏大神经切断术在胰腺癌患者中的应用,这些患者的1年生存率可达约15%～20%。

在内脏神经切除术的并发症和不良作用主要是肋间神经痛,几乎在1/4的病例中被提及,其他的并发症发生率低于 2%,有肺不张、乳糜胸、体位性低血压[54-57],因此,并发症的发生率可以被认为是低的,并认为是安全且可行的[50]。

射频消融射频消融是在局部麻醉下,持续时间小于15 min,其中有90 s在80 ℃左右损毁内脏神经,是一种治疗由慢性胰腺炎、胰腺和肝脏肿瘤或腹部手术导致的疼痛的有效方法[58]。在既做了内脏神经阻滞术又做了射频消融术的患者中,有40%术后6个月内得到了很好的结果。在Papadopoulus等[59]的研究中,35例胰腺癌进行了射频消融术,结果表明能显著降低胰腺癌的疼痛和阿片类药物的用量,并且它可以在患者疾病的终末期阶段提高其生活质量。

高能聚焦超声治疗(highintensityfocusedultrasound,HIFU) HIFU利用超声的组织穿透性和聚焦性,将低能量超声波聚集于体内的深部癌肿病灶,通过焦点区高能超声波聚集于体内的深部组织,其产生的卡特尔间高温效应和空化效应杀死肿瘤细胞。热疗后可使癌细胞全部坏死,能够明显改善患者疼痛。Xie等[60]报道16例晚期胰腺癌患者采用HIFU治疗后生活质量、饮食、睡眠明显改善,杀死癌细胞,减轻患者疼痛,且无明显不良反应。Xiong等[61]报道了89例胰腺癌患者采用HIFU治疗后疼痛缓解率为80.6%,且有效安全,显示了HIFU为胰腺癌患者减轻疼痛的有效治疗模式。但该法也有局限性,如不能用于远处转移的患者。

鞘内注射疗法鞘内注射治疗可用在终末阶段或难治性疼痛。植入式鞘内注射药物输送系统可降低毒性作用和不良反应及疼痛评分[62]。注射药物包括吗啡、芬太尼、局麻药,巴氯芬和/或可乐定[63]。

化疗和放疗化疗和放疗对胰腺癌疼痛的治疗有一定地位。Kristensen等[64]在文中得出结论,吉西他滨化疗可导致疼痛明显减轻[64]。他所研究的患者在化疗后有20%～25%有一个预定义疼痛评分减少(与基线相比通常减少50%)。1997年,吉西他滨能够被批准作为治疗晚期胰腺癌的标准。不仅是基于小的生存获益(不到2个月),也因为能更好地控制疼痛。23.8%的接受吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者被列为疼痛治疗阳性(疼痛强度降低或/和镇痛药使用减少),而接受5-FU治疗的患者只有4.8%被认为是阳性。FOLFIRINOX方案在胰腺转移癌也表现出更好的生活质量改善和疼痛控制[65]。

放射治疗是一种局部治疗手段,用于治疗胰腺癌,作为化疗的辅助治疗,同时也可以控制疼痛和治疗转移灶。放射治疗能有效控制和减轻由大的肿瘤压迫其他器官或结构(如神经或脊柱)所引起的疼痛。其疗效经常滞后,多在治疗开始几星期后。放射治疗能使肿瘤缩小,有助于缓解疼痛。放射治疗也可以有效的针对一些转移性病变。Wang等[66]研究表明,63例中的44例(70%)接受调强适形放射治疗患者的疼痛强度下降。类似的结果出现在另一篇文章中[67],其评价了用赛博刀进行立体定向放疗治疗的效果。在这项研究中,20例中的13例患者(65%)疼痛显著减轻。术中放疗定位准确,有保护周围重要脏器的作用,术中一次大剂量直接照射癌组织,显著减少肿瘤负荷,迅速缓解癌肿疼痛,不影响以后的放化疗。在Chen等[68]的一项回顾性队列研究中,247例没有转移的胰腺癌患者接受了术中电子束放射治疗,在之后的随访中,发现在其中117例术前就有疼痛的患者中,111例疼痛得到缓解,其中74例完全缓解,37例部分缓解。

一些研究表明,内镜超声引导下植入125I粒子也能改善胰腺癌患者的疼痛。在Wang等[69]的一项前瞻性研究中,有23例不能手术的胰腺癌患者在内镜超声引导下腹腔神经节125I粒子植入,2周后,VAS评分和平均镇痛药物消耗量明显小于术前值。

针灸疗法针刺镇痛已被广泛用于治疗癌症疼痛[70]。2012年发表的一篇系统综述[71],共15个随机对照试验,结果表明针灸可有效的缓解疼痛,此方法并且优于单独药物疗法。Chen等[72]显示针灸治疗胰腺癌疼痛确有效果,针灸的作用可以解释为内脏皮肤、皮肤内脏、皮肤肌肉和内脏肌肉之间的反射[73]。例如夹脊穴,与交感和副交感神经系统的节段性分散相关,被选中为胰腺癌针灸镇痛的穴位。

心理治疗心理治疗目的是提高患者的活动水平和减少不良疼痛行为及药物的摄取,也为了提高对疼痛及其不利影响的控制,主要应用放松技巧;通过操作和认知方法加强治疗的维持受益,通过认知方法减轻负面情绪和修改无用的信念。

疼痛和心理因素之间的关系,在许多关于医学科学的生物心理社会模式的研究中可体现。年龄、性别、情绪状态、认知(对控制疼痛的期望和感知)等被确定为疼痛知觉中的关键因素,并与治疗结果严密相关[74-75]。社会支持被认为与生活质量和健康状况有关。有研究表明,在社会上孤立的患者倾向于更高的疼痛感知[76]。许多研究揭示手术后社会支持与康复的关系,表明社会支持水平越高的患者得到更低的疼痛感觉和更好的治疗结果[76-77]。

还有其他可用的辅助方法:音乐治疗、反射疗法、芳香疗法。虽然这些都缺乏确凿的科学证据,许多患者似乎主观上觉得受益于这些方法[78-79]。

讨论目前,在胰腺癌的疼痛管理方面,缺乏明确的建议和指导方针,每位肿瘤学家根据自己的经验来治疗胰腺癌疼痛。疼痛管理模式的选择取决于疼痛的特点和病理生理学、疾病的分期与预后,患者的状态、合并症、既往病史和未来的治疗选项。

胰腺癌疼痛涉及内脏、躯体和神经性成分,主要治疗方法应该是多模式镇痛。药物和/或具有不同机制的技术的结合,这样可导致协同效应,使镇痛作用加强同时减少阿片类药物的使用,从而减少阿片类药物相关的不良事件。一个标准化的基于可用证据的多模式镇痛协议很难在胰腺癌患者中提出。有用的观点包括在多学科病例讨论后对神经病理性疼痛的抗癫痫药物的添加,经常使用糖皮质激素和推荐进行侵入性治疗。转移性疾病的患者疼痛是多点且广泛的,受益于更多的全身性治疗。然而,局部治疗方法,如放射疗法针对一些明确定义的转移产生的疼痛可以起到控制的作用。侵入性治疗如CPB和TS常常用于疾病的后期,这时疼痛感已经增加,最强的阿片类药物已经到位。预后差的患者(存活期小于3个月),尤其是功能状态差的患者将不会受益于侵入性治疗方法,因为手术的风险大于生存时间的获益。侵入性治疗已被证明有较高疗效,但是具体疗效取决于治疗的时机——越早使用效果越好。因此,这些方法的使用应考虑在疾病早期阶段,使它可以导致更好的和更长久的疼痛控制,以及减少镇痛药物治疗的强度,从而改善患者的生活质量。

合并症或既往病史可以指导胰腺癌的疼痛治疗,肾上腺皮质激素应用需谨慎,因为会增加胃出血的风险,尤其是当联合非甾体消炎药时,应考虑胃保护药物。患者使用吗啡引起长期便秘或麻痹性肠梗阻应该同时使用缓泻剂并密切观察。胰腺癌患者更易引起血栓形成,通常要使用预防性的或治疗性抗凝药。如患者已在进行预防性抗凝治疗而又要进行侵入性手术,则应停用抗凝药。

在胰腺癌患者等待接受化疗时,给予暂时的止痛药是合乎逻辑的选择。最后,疼痛管理模式的选择可以受团队的专业知识和能力的影响。内镜超声下CPB需要专门的设备和专家,普及不易。CT或X线透视引导下的方法仍然是具有良好效果的技术。患者需要腹部手术时,可同时行双侧TS,没有额外的手术风险[51]。

结语由于超过半数的胰腺癌患者疼痛产生没有任何详细和结构化的路径图,对于肿瘤学家和姑息治疗医师,制定胰腺疼痛管理指南似乎是一个实用的目标。团队的专业知识和能力仍然是治疗选择的主要因素。主要治疗方法应该是一种多模式镇痛。镇痛药物有很多不良反应,使用过多会导致患者的生活质量下降,因此,除了药物镇痛治疗外,必须特别注意侵入性治疗方法的必要性,如CPS和TS,这些方法可以减少镇痛药物的使用和/或延长其有效性。但是,目前侵入性治疗如CPB和TS常用于疾病的后期,而这时患者一般情况较前差,疼痛感已经增加,预后差,可能不会受益于这些方法。因此,这些方法的使用应考虑在疾病早期阶段,使其可以更好、更长久的控制疼痛,以及减少镇痛药物治疗的强度,从而改善患者的生活质量。

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