自拟化瘀定痛方联合依托考昔对急性痛风性关节炎患者相关炎性因子的影响

魏淑莲，赵汉清，贾　评，邓　昂

(1.河北北方学院附属第二医院，河北 宣化 075100；2.中日友好医院，北京 100029)

痛风是长期嘌呤代谢障碍、血尿酸(UA)增高导致组织损伤的一组疾病，而痛风性关节炎(GA)是因嘌呤代谢终产物在关节及其周围组织沉积引起的急性炎症反应，是原发性痛风最常见的首发症状[1]。有研究认为，痛风性关节炎是一种尿酸盐结晶引起的炎性关节炎，而白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是导致其急性发作和慢性迁延的重要致炎因子[2-3]。依托考昔作为新一代解热镇痛药，因其不良反应少、疗效好而广泛应用于痛风性关节炎的治疗，但部分患者单纯应用该药治疗效果不是十分理想[4]。本研究观察了自拟化瘀定痛方联合依托考昔对急性痛风性关节炎患者疼痛、关节肿胀症状及相关炎性因子的影响，旨在寻找治疗痛风性关节炎更为有效的方法，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取2016年3月—2017年2月在北方学院附属第二医院诊治的急性痛风性关节炎患者78例为研究对象，均符合美国风湿病协会制定的痛风性关节炎诊断标准[5]；患者近1个月未用过任何治疗痛风药物，6个月内未用过激素类药物；患者及家属知情并签署书面同意书。剔除合并心、肝、肾等重要脏器功能不全者，合并类风湿关节炎、风湿性关节炎、糖尿病、急性关节损伤、关节炎晚期僵硬及畸形、丧失劳动者，妊娠及哺乳期妇女，对治疗相关药物过敏或有应用禁忌者。将患者随机分为2组：观察组39例，男27例，女12例；年龄35～67(47.3±6.4)岁；痛风性关节炎病程2～10(5.3±1.7)年；发病部位：第一跖趾关节25例，踝关节7例，膝关节4例，掌指关节3例。对照组39例，男28例，女11例；年龄35～68(46.8±5.9)岁；痛风性关节炎病程2～10(5.4±1.5)年；发病部位：第一跖趾关节24例，踝关节6例，膝关节5例，掌指关节4例。2组年龄、性别、痛风性关节炎病程、发作部位比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法对照组给予依托考昔片(杭州默沙东制药，国药准字H20080510)口服，120 mg/次，1次/d。观察组在对照组治疗基础上给予自拟化瘀定痛方口服，组方：防已10 g、赤芍15 g、黄柏10 g、川芎20 g、鸡血藤30 g、薏苡仁20 g、白花蛇舌草15 g、元胡10 g、川楝子10 g、木瓜20 g、忍冬藤20 g、苍术10 g、生地黄25 g、独活10 g、牛膝15 g、土茯苓20 g，1剂/d，水煎分早晚温服。2组均避免食用含嘌呤高的食物，禁饮酒，避免过度劳累、受寒、情绪激动等，饮水量每天大于2 000 mL，于治疗2周后进行相关指标观察。

1.3观察指标①分别于治疗前及治疗2周后抽取2组患者清晨空腹外周静脉血，离心提取血清，采用高效液相色谱法检测血UA水平，魏氏法检测红细胞沉降率(ESR)，全自动血生化仪测定血肌酐(Cr)水平，ELISA法检测IL-1β、IL-6、TNF-α、环氧化酶-2(COX-2)水平。②分别于治疗前及治疗2周后评估2组患者疼痛和关节肿胀情况。疼痛采用视觉模拟疼痛评分法(VAS)评定：无疼痛，可正常生活为0分；轻度疼痛，受影响较小为1～4分；中度疼痛，入睡困难为5～7分；重度疼痛、难以入睡为8～10分。肿胀评分：皮肤纹理较浅，关节疼痛不明显为1分；皮肤纹理较明显，关节疼痛明显为2分；皮肤纹理严重，关节疼痛严重为3分。

1.4统计学方法数据采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计数资料比较采用2检验；计量资料以表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组治疗前后UA、ESR、Cr水平比较2组治疗前血UA、ESR、Cr水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后血UA、ESR、Cr水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组治疗后血UA、ESR、Cr水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比较2组治疗前IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后VAS评分、关节肿胀评分比较2组治疗前VAS评分、关节肿胀评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后VAS评分、关节肿胀评分均明显降低(P均<0.05),且观察组VAS评分、关节肿胀评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表1　2组治疗前后血UA、ESR、Cr水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表2　2组治疗前后IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表3　2组治疗前后VAS评分、关节肿胀评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

3　讨　　论

现代研究认为，急性痛风性关节炎为患者体内嘌呤最终代谢产物尿酸排泄或生成异常，导致尿酸盐结晶体(MUS)沉积于关节及周围组织，刺激组织发生炎性反应，诱导白细胞趋化聚集，导致滑膜内皮细胞活化，吞噬MUS，产生免疫细胞因子并诱发免疫反应，从而引发急性炎症发作[6]。MUS是引起急性痛风性关节炎的主要因素，其可刺激局部组织释放大量IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症递质和致炎因子[7]。IL-1β为调节炎症始动因素，可刺激粒细胞、巨噬细胞活化，刺激单核/巨噬细胞合成TNF-α、IL-6等炎症因子，诱导软骨细胞外基质降解，导致关节功能障碍[8]；且IL-1β可趋化WBC达病变部位，引起关节炎症反应，刺激吞噬细胞产生大量IL-1β，尤其在痛风急性期明显升高，且与UA、ESR、WBC水平呈正相关性[9]。IL-6为多功能炎性细胞因子，是炎性递质网络的关键成分，具有促进造血及免疫增强等功能，可增加滑膜炎性细胞浸润[10]。TNF-α可激活中性粒细胞和淋巴细胞，增加血管内皮细胞通透性，调节组织代谢活性，诱导细胞因子合成与释放，是前炎症网链中的一级细胞因子，在急性痛风性关节炎的发病中起重要作用[3]。COX-2为炎症细胞合成炎症递质-前列腺素的关键酶，参与复杂的炎症反应过程，还可作为诱导酶被IL-1β、TNF-α等诱导因素诱导和PGE2合成，与MUS浓度呈正相关[11]。目前研究认为，痛风性关节炎的发病与IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2等细胞因子密切相关，其中IL-1β、TNF-α作为炎症的启动因子，两者间存在反馈机制，在急性痛风性关节炎发病和病情发展过程中起关键性作用[12]。

依托考昔为高选择性COX-2抑制剂，其通过抑制COX减少MUS对机体的刺激，减少前列腺素和血栓素的生成，发挥抗炎镇痛作用，具有起效快、半衰期长、不良反应轻等优点，已逐步取代秋水仙碱、糖皮质激素等药物[13]。王丽坚等[14]报道依托考昔可明显改善急性痛风性关节炎患者UA、IL-1β、TNF-α、血清肌酐等指标，效果明显优于双氯芬酸钠治疗。

痛风性关节炎属中医“热痹”“历节病”“痹证”等范畴，“虚、浊、热、瘀”是其关键病机，治宜清浊解毒、化瘀止痛、清热利湿。倪洪岗等[15]研究发现自拟痛风消经验汤剂联合秋水仙碱治疗可明显抑制急性痛风性关节炎炎症反应过程，调控细胞因子IL-1β、TNF-α、COX-2水平更利于促进关节疼痛的缓解。本研究观察组采用依托考昔联合自拟化瘀定痛方治疗，方中薏苡仁清热除痹、健脾渗湿，薏苡仁提取物对黄嘌呤氧化酶具有明显抑制作用[16]；黄柏清热燥湿；苍术燥湿行痰、宽中健脾；怀牛膝活血通经、补益肝肾、强壮筋骨，牛膝总皂苷对尿酸钠致血管内皮细胞损伤有保护作用[17]；土茯苓除湿解毒、通利关节，可增强机体抗氧化能力，抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低UA、Cr水平，有防治痛风、保护肾脏作用[18]；防已既能祛风除湿止痛，又能清热；鸡血藤、川芎通络止痛；独活祛风止痛，木瓜舒筋活络、和胃化湿，二者均可抑制动物关节炎滑膜液中IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，改善滑膜病理损伤[19]。诸药合用共奏活血化瘀、清热解毒、利湿化浊、通络止痛之功效。

本研究显示，观察组治疗2周后血UA、Cr、ESR、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平及VAS评分、关节肿胀评分均明显低于治疗前及对照组，提示自拟化瘀定痛方联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎更有利于促进关节疼痛缓解及功能恢复，可能与调控血UA、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2水平来抑制炎症反应有关。

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