70例重型β地中海贫血儿童治疗及生长发育现状

潘 聪，赖文英

(中山市人民医院儿科，广东 中山 528400)

β-地中海贫血(β-Thalassemia，)是一组单基因遗传性慢性溶血性疾病，广泛流行于地中海沿岸、中东至东南亚地区。在我国，本病主要分布在长江流域以南的各省(区)，其中两广地区、贵州及海南等是高发区。本研究以70例重型β-地中海贫血(β-Thalassemia major, β-TM)患儿为研究对象，收集患儿的临床资料，并分析其治疗及生长发育现状，从而为临床规范治疗β-TM提供参考。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2014年1月至2016年12月于中山市人民医院治疗的0～18岁β-TM患儿70例。所选病例的诊断标准、铁过载标准、规范输血标准及去铁治疗标准均参照2010年中华医学会儿科分会血液学组制定的β-TM的诊断和治疗指南[1]。身高体重的参考标准参照李辉等于2009研究报道的我国0～18岁儿童身高、体重百分位数参考值，性发育参照Tanner分期。所有病例均排除了再生障碍性贫血、肿瘤、先天性心脏病等相关疾病。

1.2方法

1.2.1资料收集

患儿入院时均常规进行病史收集、体格检查，包括肝脾大小、身高、体重、性发育评价，统计病例数、年龄、籍贯、并发症及治疗等情况，并记录其他治疗方式(如切脾、干细胞移植等)。

1.2.2实验室指标

患儿输血前测定血红蛋白(hemoglobin，Hb)浓度，观察值采用输血前Hb平均值。每3～6个月监测血清铁蛋白(serum ferritin,SF)。取最近3～6个月的SF值为观察值。

1.2.3分组

70例β-TM患儿，将输血前Hb均值≥85g/L、规范去铁治疗至少1年以上病例纳为规范治疗组，其余病例纳为不规范治疗组(因中山地区血源紧张、患儿家庭经济等关系，规范输血难度较大，因此将输血前Hb均值≥85g/L归为规范治疗组)。

1.3统计学方法

所有数据均使用SPSS 24.0 软件进行统计处理，计数资料组间差异采用χ2检验，不符合正态分布的，用中位数表示，采用Kruskal-Wallis检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1一般资料

70例β-TM患儿一般资料：男42例，女28例，年龄范围0～18岁，中位数年龄6.90岁，其中≤3岁10例，>3～6岁22例，>6～10岁16例，>10岁22例。病例来源构成：广东省41例，广西省15例，湖南省7例，江西省3例，海南省、四川省、湖北省、重庆市各1例。48例存在肝脾肿大。

2.2患儿输血前Hb情况

70例患儿初次输血年龄从4个月到1岁不等，输血前Hb均值≥90g/L有8例，60～<90g/L 60例，30～<60g/L 2例，未发现<30g/L病例，见表1。

表1 β-TM患儿输血前Hb情况Table 1 Mean hemoglobin before blood transfusion in children with β-TM

2.3患儿铁负荷情况

70例患儿均测SF，SF≤1 000ng/mL有22例，其中≤3岁占4例。铁过载(SF>1 000ng/mL)48例，其中≤3岁2例，>3～6岁18例，>6～10岁9例，>10岁19例。重度铁过载(SF≥2 500ng/mL)19例，其中≤3岁1例，>3～6岁4例、>6～10岁2例、>10岁12例。

2.4患儿体格发育情况

在70例患儿中，32例身材矮小，16例体重低下，15例身材矮小同时伴体重低下。各年龄段的体格发育情况见表2。

表2 不同年龄段β-TM患儿体格发育情况[n(%)]Table 2 Physical development of children with β-TM in four different age groups[n(%)]

注：P3为参照2009年我国0～18岁儿童身高、体重百分位数参考值第P3百分位。

2.5性发育状态

在70例患儿中，年龄≥10岁22例，男13例，女9例，平均年龄12.20岁，4例有自发性青春期发育(男2例，女2例)，Tanner分期Ⅱ～Ⅲ期，18例无自发性青春期发育。

2.6并发症

在70例患儿中并发自身免疫性溶血性贫血1例，脾功能亢进3例，贫血性心脏病3例，其中慢性心功能不全1例。

2.7治疗情况

在70例患儿中，规范治疗组42例，不规范治疗组28例。其中不规范治疗组脾切除3例，规范治疗组异基因造血干细胞移植并且治愈的有4例。

2.8规范治疗组与不规范治疗组比较

规范治疗组与不规范治疗组相比，在年龄及性发育方面比较均无差异(均P>0.05)，而前者在铁过载、重度铁过载、肝脾肿大、身材矮小、体重低下比率较后者低，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 规范治疗组与不规范治疗组比较[n(%)]Table 3 Comparison between standardized treatment group and nonstandardized treatment group [n(%)]

注：*Fisher精确概率法。

3讨论

3.1重型β-地中海贫血患儿国内外现况

β-TM是β0或β+地中海贫血双重杂合子，临床上呈慢性溶血性贫血[2]。造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是根治本病的有效治疗方法。但人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)相合供者来源困难，移植后并发症(如：移植物抗宿主病、感染等问题)且费用巨大普通家庭难以承受等因素制约着HSCT的发展。国际上，国际地中海贫血联盟及美国、加拿大、英国、意大利、澳大利亚等多个国家制定的β-TM治疗指南中，输血和去铁治疗是主要的治疗方式[3]。国内，2010年中华医学会儿科分会血液学组制定的β-TM的诊断和治疗指南指出规范性的终身输血和去铁治疗是β-TM的关键性治疗措施，患儿如不治疗，多于5岁前死亡[1]。近年来，随着治疗理念的不断更新、成分输血和去铁药物的广泛应用，患儿的生存期明显延长，但输血量不足，去铁治疗不规范，过多的铁沉积在组织器官导致器官功能损害，生长发育迟缓(身材矮小、体重低下)、性发育迟缓、糖尿病、甲状腺功能低下、骨质疏松和骨软化等内分泌代谢功能异常引发的相关疾病发生率高。杨潍嘉等[4]报告广西桂林市77例β-TM患者，其中83.1%身材矮小，87.0%体重低下，64.8%性发育迟缓，51.9%骨质疏松，23.4%亚临床甲状腺功能减退。Isik等[5]报告47例β-TM患者中，41.6%性发育障碍，25.5%生长发育迟缓，22.2%骨质疏松，4.25%甲状腺功能减退，2.12%亚临床甲状腺功能减退。梁立阳等[6]对57例β-TM血糖代谢异常的研究发现24.0%患者空腹血糖受损，7%诊断为糖尿病。这些内分泌并发症直接影响儿童的生长发育、情绪及认知等心理发育和社会适应能力，降低患儿的生存质量。Toumba等[7]指出慢性贫血、铁过载是导致β-TM患儿生长发育迟缓的主要原因。Sanctis等[8]回顾性研究也指出长期铁过载、不规范去铁治疗是造成内分泌并发症的主要因素，规范治疗可降低内分泌并发症的发生，改善患儿的生存质量。

3.2重型β-地中海贫血患儿地域分布

本研究70例β-TM患儿中位数年龄6.90岁，学龄期及青春期患儿占半数以上(54.29%)。多半β-TM患儿来源于广东省(58.57%)，少数来源于广西省(21.43%)。个别病例来源于湖南、江西、海南等地。符合地中海贫血流行区域分布规律。

3.3重型β-地中海贫血患儿输血前Hb、铁负荷及体格发育情况

本研究70例β-TM患儿的实验室结果显示，仅有11.43%患儿输血前Hb≥90g/L，85.71%输血前Hb介于60～<90g/L，输血前Hb介于30～<60g/L占2.86%。68.57%患儿存在铁过载，27.14%重度铁过载。在体格发育方面，70例β-TM 患儿中，45.71%身材矮小，22.86%体重低下，21.43%身材矮小同时伴有体重低下。

陆倩倩等[9]的报告中，广西304例β-TM患儿中96.40%存在铁过载，76.60%重度铁过载，36.50%患者身高低于参考值下限。本研究与上述报道比较，身材矮小率较其高，而铁过载程度较轻，可能与患儿来源、年龄构成不同及地区经济文化水平不同等因素有关。

3.4重型β-地中海贫血患儿性发育状况

本研究统计了22例>10岁(平均年龄12.20岁)β-TM患儿的性发育情况，仅4例(男2例，女2例)，有自发性青春期发育，多数存在性发育迟缓，需要医护人员及家长足够重视性发育情况。

3.5重型β-地中海贫血患儿并发症

70例β-TM 患儿并发症统计发现，有1例合并自身免疫性溶血性贫血，必须输注洗涤红细胞，有3例脾功能亢进并行脾切除术，有3例出现贫血性心脏病，年龄均>11岁，其中1例出现慢性心能不全。但因研究条件所限，未能进一步行影像学检查心脏、肝脏铁沉积情况。

3.6重型β-地中海贫血患儿治疗情况及规范治疗组与不规范治疗组比较

β-TM的诊断和治疗指南推荐每2～5周输血一次，输血后Hb维持在90～140g/L[1]。本研究70例β-TM患儿，有42例(60.00%)患儿能规范输血及去铁治疗，不规范治疗28例，占40.00%。异基因造血干细胞移植并且治愈的有4例。有10例患儿年龄>12岁，患儿最大存活年龄18岁，生存时间有所延长。

规范治疗组与不规范治疗组比较，铁过载、重度铁过载、身材矮小与体重低下发生率均低于后者，均有统计学意义(均P<0.05)。 在年龄及性发育方面，两组比较均无显著差异(均P>0.05)，需要更多病例及更长观察时间进一步研究。

3.7重型β-地中海贫血患儿去铁药物的选择

目前临床上最常用的去铁剂有3种：去铁胺、去铁酮、地拉罗司。我国指南指出当单药疗效不佳时可联合用药[1]。Sharma等[10]研究建议去铁胺和去铁酮联用于预防生长发育迟缓等内分泌并发症。去铁治疗期间应注意药物副作用。黄春生等[11]研究发现去铁胺对β-TM患儿的持续治疗优于间歇治疗，但其眼部不良反应相对较高，需要临床重视，定期进行专科检查，由于本研究未进行相关检查，有待在今后做进一步研究。

综上所述，采用定期规范输血及去铁治疗仍是β-TM生存的基本方法，规范β-TM患儿的治疗及定期检测其血清铁蛋白、生长发育情况，早期识别和干预治疗，降低患儿身材矮小、体重低下发生率，促进性发育，从而改善患儿的生存质量，这需要国家、社会及家庭等多方的参与和支持，也需要提高临床医生对规范治疗的认识，有利于患儿的预后。

[1]中华医学会儿科学分会血液学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.重型β地中海贫血的诊断和治疗指南[J].中华儿科杂志,2010,48(3):186-189.

[2]Nienhuis A W,Nathan D G.Pathophysiology andclinical manifestations of the β-thalassemias[J].Cold Spring Harb Perspect Med,2012,2(12): a011726.

[3]Musallam K M,Angastiniotis M,Eleftheriou A,etal.Cross-talk between available guidelines for the management of patients with beta-thalassemia major[J].Acta Haematol,2013,130(2):64-73.

[4]杨潍嘉,王珂,巫玉峰,等.广西桂林市77例重型地中海贫血内分泌检测结果分析[J].广西医学,2013,35(9):1138-1141.

[5]Isik P,Yarali N,Tavil B,etal.Endocrinopathies in Turkish children with Beta thalassemia major: results from a single center study[J].Pediatr Hematol Oncol,2014,31(7):607-615.

[6]梁立阳,劳文芹,孟哲,等.重型β-地中海贫血患儿血糖代谢异常状况及其与铁过载的关系[J]. 中华儿科杂志,2017,55(6):419-422.

[7] Toumba M,Skordis N.Thalassemia major and its impact on growth: clinical manifestations and management of the growing thalassemic child[M]//Preedy V R.Handbook of growth and growth monitoring in health and disease.New York:Springer,2012:2247-2263.

[8]De Sanctis V,Elsedfy H,Soliman A T,etal.Endocrine profile of β-thalassemia major patients followed from childhood to advanced adulthood in a tertiary care center[J].Indian J Endocrinol Metab,2016,20(4):451-459.

[9]陆倩倩,杨高晖,赖永榕,等.304例重型β-地中海贫血铁过载状况临床分析[J].广西医科大学学报,2015,32(3):454-455.

[10]Sharma R,Seth A,Chandra J,etal.Endocrinopathies in adolescents with thalassaemia major receiving oral iron chelation therapy[J].Annals of Tropical Paediatrics,2016,36(1):22-27.

[11]黄春生,陈国华.去铁胺治疗重型β-地中海贫血患儿的疗效及不良反应分析[J].中国妇幼健康研究,2016,27(6):726-728.

[专业责任编辑：吴红艳]