米非司酮对FUB的治疗效果及Ang-2和VEGF的影响

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(山东大学附属省立医院妇产科，山东 济南 250022)

围绝经期功能性子宫出血(FUB)的发生，促进了患者的失血性贫血，并严重影响了患者的生活质量。流行病学研究显示，FUB的发病率可达234/10万～334/10万人[1-2]，特别是在合并有基础性激素代谢紊乱的人群中，FUB的发病率更高。现阶段临床上主要采用去氧孕烯炔雌醇片治疗FUB，其能够减少出血，降低异常出血的发生率，并改善围绝经期的贫血症状等，进而改善FUB的临床治疗效果。但长期的临床随访研究显示，去氧孕烯炔雌醇片治疗FUB的临床总体有效率仍然较低，治疗后的患者重度贫血的发生率仍然较高。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，其可以通过拮抗雌激素及孕激素等，进而抑制单纯性雌激素持续性促进导致的子宫内膜的突破性出血，提高FUB的临床治疗效果[3-5]。已有部分研究揭示了米非司酮治疗FUB后对于临床治疗有效率的改善作用[6-7]，但缺乏对于治疗后的性激素水平波动的研究。本研究进一步揭示了米非司酮治疗的临床效果及作用机制，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取山东大学附属省立医院收治的刮宫后FUB患者110例，收集时间为2014年1月至2016年1月，随机分为实验组和对照组各55例。实验组患者年龄42～55岁，平均48.8±3.1岁，病程6～21个月，平均13.6±4.2个月，平均阴道出血时间16.2±5.5天，退出研究共计2例(中途放弃用药2例)。对照组患者年龄42～55岁，平均48.5±3.4岁，病程6～21个月，平均12.8±4.7个月，平均阴道出血时间15.8±5.9天，退出研究共计3例(中途放弃用药2例、外出失联1例)。两组患者的年龄、病程、出血时间、退出率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究获得医院医学伦理委员会的批准。纳入标准：①围绝经期功能性子宫出血的诊断标准参考人民卫生出版社《妇产科学》第8版中的标准；②年龄42～55岁的已婚妇女；③临床表现为阴道不规则出血，出血量时多时少，时间长短不一；④基础体温测定均呈单相；⑤经刮宫检查，子宫内膜增生期改变或增生过长。排除标准：①合并子宫肌瘤、子宫恶性疾病的器质性病变；②合并心肝肾及造血系统疾病；③精神及认知功能障碍；④对本研究药物具有严重的过敏反应。

1.2治疗方法

观察组：在月经第5天开始口服米非司酮(国药准字H10950202)，10mg，每日1次，连续口服治疗3个月；对照组：在月经第5天开始口服去氧孕烯炔雌醇片，30μg，口服，每日1次，连续口服治疗3个月。

1.3观察指标及疗效判断标准

对两组患者进行随访观察，随访时间6～12个月，对比治疗前、治疗后(治疗3个月)月经来潮后的第3～5天患者血促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)水平、子宫体积(测定时间为月经周期后第11～15天)、子宫内膜厚度(测定时间为月经周期后第11～15天)、血浆中血管生成素2(angiopoietin 2，Ang-2)、血浆中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的变化。

所有患者均于入院24h内采集空腹静脉血约5mL并分作两份(测定时间为治疗停药后3天或者月经来潮的前5天)，一份自然抗凝后以3 000r/min离心10min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中FSH、LH、E、P水平，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作；另一份置于枸橼酸钠抗凝管内，加入Ang-2、VEGF检测试剂盒后，利用胶体金法检测Ang-2、VEGF水平，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

治疗后的3～7d内，采用U-22系列妇产科超声诊断仪器进行经阴道超声检测，阴道检查时超声频率设置为5.0～6.5mHZ，在纵切面、横切面两个方向观察子宫的全貌，主要观察子宫内膜的形态、基层组织及血流量、双侧附件区域有无包块、血流供应等情况，并计算子宫体积、子宫内膜厚度。

临床疗效判断标准参考人民卫生出版社《妇产科学》第8版中的标准。治愈：治疗期间无异常出血，治疗后月经规律恢复或闭经；有效：治疗期间无出血或少量出血，治疗结束后出血量明显减少；无效：治疗期间和结束后患者出血情况未发生变化或者加重。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患者的激素水平比较

治疗后，实验组患者的血FSH、LH、E2、P水平显著的低于对照组，差异具有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

2.2两组患者的子宫体积、子宫内膜厚度比较

治疗后，实验组患者的子宫内膜厚度显著薄于对照组，差异具有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

2.3两组患者的Ang-2、VEGF比较

治疗后，实验组患者的Ang-2显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；实验组的VEGF显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表1 两种患者的激素水平比较Table 1 Comparison of hormone levels of patients between two

表2 两组患者的子宫体积、子宫内膜厚度比较Table 2 Comparison of uterine volume and endometrial thickness of patients between two

表3 两种患者的Ang-2、VEGF比较Table 3 Comparison of Ang-2 and VEGF levels of patients between two groups

2.4两组患者的临床疗效比较

治疗后，实验组患者的痊愈85.45%、有效12.73%、无效1.82%，对照组痊愈69.09%、有效25.45%、无效5.45%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两种患者的两种患者的临床疗效比较[n(%)]Table 4 Comparison of clinical efficacy on patients between two groups[n(%)]

3讨论

3.1围绝经期功能性子宫出血现阶段临床上治疗的背景研究

FUB的发病机制并不完全清楚，临床上主要考虑与长期的性激素分泌的紊乱，特别是持续性的雌激素的单一作用有关。在无孕激素维持的基础上，单一雌激素的作用下子宫内膜发生单纯性的增生及出血表现，月经周期明显紊乱，月经淋漓不净。去氧孕烯炔雌醇片等药物，能够维持子宫内膜的增生，降低子宫内膜的脱落风险，进而提高FUB的临床治疗效果，改善临床结局。但一项汇集了119例样本量的临床回顾新分析研究显示，现阶段临床上单纯激素类药物治疗FUB后的子宫内膜厚度仍然较高，子宫内膜增生性表现仍然较为明显，且性激素水平如FSH、LH、E2、P等仍然维持在较高的水平，导致下丘脑-垂体-卵巢轴的分泌紊乱，提高了子宫内膜腺体无分泌期表现[8]。

3.2米非司酮治疗FUB的机制

米非司酮是孕激素受体拮抗剂，在单纯拮抗孕激素受体方面虽然对于FUB的临床治疗效果的改善并无直接的作用，但其对于雌激素受体的协同性拮抗作用，可以避免持续性低水平的雌激素刺激导致的内膜增生、剥脱和出血，改善增生性表现。特别是米非司酮能够在月经开始15天以后促进子宫内膜的周期性脱落，避免内膜脱落不及时导致的非经期出血[9]。已有的相关临床研究认为米非司酮能够在降低出血量，改善下丘脑-垂体-卵巢轴等方面发挥积极作用[10]，但相关研究对激素水平的关注不足，且缺乏与去氧孕烯炔雌醇片的对照研究。

3.3米非司酮治疗FUB的临床效果及其对于血清学指标的影响

本次研究发现，米非司酮治疗后的患者体内的FSH、LH、E2、P等性激素水平明显下降，低于对照组，统计学差异较为明显，提示米非司酮对于患者体内雌激素或者上游促卵巢分泌型激素的改善作用，可以降低子宫内膜的持续性单纯增生效应，并有利于在较低的水平上稳定卵巢性激素水平的波动，避免高幅度的雌激素波动导致的子宫内膜剥脱性出血。这一方面与米非司酮对于性激素的直接拮抗作用有关，同时考虑与米非司酮对于患者的体内子宫内膜受体的下调作用导致的下丘脑-垂体轴的紊乱等有关。Seravalli等[11]研究者在探讨了53例样本量的不同临床结局的FUB患者的治疗过程中发现，米非司酮治疗后的患者体内E2或者LH等均可平均下降25%以上，同时治疗后的FUB患者的子宫内膜可下降5～8mm(月经第7～8天)。子宫内膜治疗后的厚度的下降，提示了其对于单纯增生型子宫内膜的改善作用，避免了过度子宫内膜增长最终导致的月经中晚期大出血的发生，并能够改善子宫内膜的月经中晚期的剥脱完整度，降低了月经淋漓不净的发生风险。Ang-2及VEGF是评估患者子宫内膜增殖活性的重要指标，VEGF的上调能够促进子宫内膜的修复，而Ang-2的上升能够拮抗内膜的出血期修复表现，米非司酮治疗后的观察组患者的体内Ang-2明显下降，而VEGF明显上升，这从机制上考虑可能与米非司酮对于子宫内膜的间质细胞的新生血管形成等生理过程的影响有关，但具体的机制可能需要后续研究的进一步探讨。最后，本研究发现观察组治疗后的临床总体有效率明显高于对照组，进一步提示了米非司酮的治疗效果。

综上所述，本次研究的创新性在于探讨了米非司酮治疗后的患者体内性激素的波动及子宫内膜的变化情况，这有利于揭示米非司酮对于减少出血、促进子宫内膜修复的机制。米非司酮治疗FUB患者的临床疗效优于去氧孕烯炔雌醇片，能更有效地调节Ang-2、VEGF及激素水平。

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[专业责任编辑：杨文方]