二甲双胍与胰岛素对妊娠糖尿病母婴结局的Meta分析

陈 熹，张柳婧，董 远，宋佳航，王晓东，赵奎君

(首都医科大学附属北京友谊医院中药剂科，北京 100050)

妊娠糖尿病是指妇女在怀孕期间初次确诊糖尿病的一类疾病，且该疾病并无明显症状[1]。妊娠糖尿病会明显增加产妇出现子痫前期、蛋白尿、引产和剖宫产等风险。与此同时，妊娠糖尿病患者产下的新生儿也会出现巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖和黄疸等并发症。如果不能及时纠正，严重者会导致死产发生[2-3]。目前临床治疗妊娠糖尿病及其并发症的方法处调整饮食、加强运动以为，多以二甲双胍和胰岛素进行降糖治疗，但在临床上两者的选择上一直存在不同的观点[4]。为了更客观的评价比较二甲双胍与胰岛素在治疗妊娠糖尿病患者母婴结局，本文收集了近10年内两者治疗妊娠糖尿病患者的临床研究及报道，并对所有纳入的文献进行Meta分析，以期用数字化指标评价以上两种药物的临床疗效，为临床药物选择、使用安全性及治疗策略提供更加可靠的数据支持，现报道如下。

1资料与方法

1.1文献检索策略

参考由Cochrane协作网制定的随机对照试验检索策略，在中国知网(China national knowledge infrastructure，CNKI)、维普、万方、中国生物医学文献数据库(China biology medicine disc，CBM)中，以中文“妊娠糖尿病”“二甲双胍”和“胰岛素”为检索词进行检索；在美国国立生物技术信息中心提供的PubMed数据库中，以英文“gestational diabetes”“metformin”和“insulin”为检索词进行检索，以上数据库的检索年限为由1997年1月1日至2017年12月31日。

1.2文献纳入标准

1.2.1纳入标准

符合以下标准：①研究类型已公开发表或报道的关于二甲双胍与胰岛素治疗妊娠糖尿病的随机对照实验文献，不限研究年限、不限文种、不限研究地域；②研究对象临床诊断为妊娠糖尿病的女性患者，不限年龄、地域、种族以及疾病进程[5]。

1.2.2排除标准

符合以下标准：①观察类研究；②细胞或动物等基础研究；③重复报道的文献；④经验总结、综述、文献以及病例报告类文献；⑤未公开发表的医学研究；⑥样本量小于10的临床研究；⑦无法获得全文的参考文献。

1.3治疗措施

各研究报道的患者符合2007年妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南中对妊娠糖尿病的诊断和分型标准，所有患者均为初次确诊糖尿病。排除急慢性感染、心肌病、外伤、肝肾功能不全、肿瘤以及对研究使用药物过敏、禁忌者。

两组患者完善入院相关检查，加强孕妇健康教育，并调整饮食，严格控制糖类食物的摄入量，同时安排每日锻炼量。观察组使用二甲双胍治疗，每日餐后口服二甲双胍片500mg，每日2次。对照组皮下注射诺和灵30R，0.2～0.3U-1·kg-1·d-1)。两组治疗方式均持续治疗至婴儿出生为止。

1.4结局指标

结局指标包含妊娠糖尿病母、婴并发症。产妇并发症包括子痫前期、蛋白尿、引产和剖宫产例数。婴儿并发症包括巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖和黄疸例数。

1.5统计学方法

根据“随机对照临床试验的Meta分析规范报告”的要求，本研究采用Rev Man 5.3软件对临床文献资料进行分析统计。所有纳入的文献均将子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产、巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖和黄疸例数作为本文的分析数据，各个效应量均以95%置信区间(95%CI)表示。采用Chi2作为检验各纳入文献间异质性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，则说明各纳入文献无统计学异质性，选用固定效应模型进行分析；若I2>50%，P<0.1，则说明各纳入文献存在统计学异质性，则需选用随机效应模型进行合并分析，并分析导致异质性的原因。最终结果以森林图表示。

2结果

2.1纳入文献的一般情况

初始检索国内数据库中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库和PubMed数据库，获得二甲双胍与胰岛素治疗妊娠糖尿病相关文献共299篇。通过筛选文章标题和摘要去除综述、观察类研究、细胞或动物等基础研究、病例报告、文摘、经验总结、重复题录等文献总计277篇，最终下载22篇。通过阅读全文剔除结局指标与本文不符、数据报道重复、非随机对照试验、实验数据不完整、实验对照组与本文纳入标准不符等文献10篇，最终共纳入文献12篇，见图1。其中最大样本量120例，最小样本量34例，合计1 008例，文献基本特征见表1。

表1 纳入文献特征表Table 1 Baseline characteristics of included studies

第一作者年份样本量(n)干预措施 结局指标 产妇婴儿王凤兰[10]201534观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1苏佳伶[11]201784观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日巨大儿、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1剖宫产苗艳华[12]201570观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1赵丹青[13]2017120观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1邢琛[14]201464观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1马静[15]2015110观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1高春雪[16]2016100观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1黄悦明[17]201564观察组：二甲双胍，500mg/次，2次/日子痫前期、蛋白尿、引产、剖宫产巨大儿、胎儿畸形、呼吸窘迫、低血糖、黄疸对照组：诺和灵30R，0．2～0．3U-1·kg-1·d-1

2.2 Meta分析结果

2.2.1产妇结局的Meta分析结果

子痫前期、蛋白尿、引产和剖宫产Meta分析结果如图2至5所示。Chi2检验显示，各结局指标I2=0%(<50%)，P≥0.1，说明各纳入文献间不存在异质性。由森林图可见，使用二甲双胍相较于胰岛素，前者能显著降低妊娠糖尿病产妇并发症中子痫前期和剖宫产的例数，子痫前期(OR=0.21, 95%CI:0.11～0.39,P<0.00001);剖宫产(OR=0.63, 95%CI:0.47～0.84,P=0.002)。即二甲双胍在降低子痫前期和剖宫产数量的功效优于胰岛素。在治疗蛋白尿和引产上，二甲双胍与胰岛素功效不具有统计学差异，蛋白尿(OR=0.65, 95%CI:0.41～1.03,P=0.07);引产(OR=0.70, 95%CI:0.45～1.09,P=0.11)(图1～图5)。

图1 文献筛选流程示意图Fig.1 Flow chart of the procedure for literature search

图2 子痫前期例数的森林图Fig.2 Forest plot of preeclampsia in patients

图3 蛋白尿例数的森林图Fig.3 Forest plot of proteinuria in patients

图4 引产例数的森林图Fig.4 Forest plot of odinopoeia in patients

图5 剖宫产例数的森林图Fig.5 Forest plot of cesarean section in patients

2.2.2胎儿结局的Meta分析结果

巨大儿、呼吸窘迫、低血糖和黄疸Meta分析结果如图6至图10所示。Chi2检验显示，各结局指标I2=0%(<50%)，P≥0.1，说明各纳入文献间不存在异质性。由森林图可见，使用二甲双胍相较于胰岛素，前者能显著降低妊娠糖尿病婴儿并发症中巨大儿、呼吸窘迫、低血糖和黄疸的例数:巨大儿(OR=0.29, 95%CI:0.17～0.49,P<0.00001);呼吸窘迫(OR=0.40, 95%CI:0.30～0.79,P=0.008);低血糖(OR=0.34, 95%CI:0.20～0.56,P<0.0001)和黄疸(OR=0.26,95%CI:0.16～0.41,P<0.00001)。即二甲双胍在降低巨大儿、呼吸窘迫、低血糖和黄疸例数的功效优于胰岛素。在治疗胎儿畸形上，二甲双胍与胰岛素功效不具有统计学差异，胎儿畸形(OR=0.53, 95%CI:0.26～1.09,P=0.09)。

图6巨大儿例数的森林图
Fig.6 Forest plot of macrosomia in patients

图8 呼吸窘迫例数的森林图Fig. 8 Forest plot of respiratory distress in patients

图9 低血糖例数的森林图Fig.9 Forest plot of hypoglycemia in patients

图10 黄疸例数森林图Fig.10 Forest plot of jaundice in patients

3讨论

3.1妊娠糖尿病对母婴结局的影响

妊娠糖尿病是由于妊娠期如雌激素、孕激素等激素分泌量增加，机体胰岛素敏感度下降故而发生的糖代谢紊乱。而妊娠期的血糖异常升高会直接或间接的威胁母婴健康，诱发多种并发症，严重者可造成胎儿死亡。

母婴结局的优劣直接影响着患者的身心健康以及家庭幸福。当产妇确诊为妊娠糖尿病后，易发生子痫前期、蛋白尿、引产和剖宫产等并发症，极大的增加了孕妇高血压等疾病的发生并增加感染风险，同时易发生酮症酸中毒进而发展为代谢性酸中毒。与此同时，胎儿发生巨大儿、呼吸窘迫、低血糖、黄疸的概率也会随着妊娠糖尿病的发展而升高，发生胎儿畸形甚至死胎的概率也远高于非糖尿病孕妇。因此，孕妇应高度关注血糖变化，一旦确诊妊娠糖尿病，应立即采取相关治疗[18]。

3.2二甲双胍与胰岛素治疗妊娠糖尿病的临床疗效探讨

传统的治疗方法为严格控制饮食，限制糖类食物摄入，并增加适度的运动以达到控制血糖的目的。但是，由于患者的激素水平较难控制，导致传统治疗方法的临床疗效收效较差。目前多使用胰岛素进行对症治疗。胰岛素作为机体内唯一降低血糖的激素，能够促进糖原、脂肪、蛋白质合成，能够显著降低患者血糖水平，又因其为大分子蛋白，进入血液后无法通过胎盘，对胎儿没有影响故为非药物控制无效后首选降糖药物[19]。但越来越多临床报道表明，目前绝大多数临床使用的胰岛素需通过皮下注射给药，大大增加了孕妇发生感染的风险，从而导致更多的并发症。同时，部分患者出现胰岛素抵抗，则需要联用胰岛素增敏剂，增加了用药风险。目前，越来越多的临床实践发现，二甲双胍同样具有较好的药效。二甲双胍作为一种口服降糖药物，与胰岛素相比具有耐受性良好，不良反应较少以及低血糖风险较低等优势。二甲双胍能够增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素对葡萄糖的利用率，同时抑制肝糖原糖异生作用，减少肝脏的葡萄糖生产[20]。目前尚无文献报道二甲双胍对妊娠糖尿病患者母婴结局有明显伤害。针对孕产妇的药物、须以安全有效为基础进行选择，因此，选择药效确切与副作用更少的药物是临床合理用药的关键。

3.3 Meta分析在2型糖尿病合并血脂代谢异常中研究中的意义

随着我国“二孩政策”施行，高龄产妇的数量较之前明显增长，母婴的健康问题再次成为人们关注的焦点。妊娠糖尿病随着产妇的年龄增长，发病率有增无减。胰岛素和二甲双胍等药物在很大程度上控制了这一问题。但在临床使用胰岛素或二甲双胍上存在分歧，特别在治疗妊娠糖尿病及其并发症的患者中，尚无确切的使用方案及指南。

本文结果表明，通过系统评价1 008名患者使用胰岛素或二甲双胍的临床疗效，相较于胰岛素，单用二甲双胍能够显著降低母婴结局不良事件的发生，疗效较为确切。故而在临床治疗妊娠糖尿病的并发症上，二甲双胍的疗效优于胰岛素。通过对所有获得的临床研究和数据资料进行Meta分析，减小了单篇文献的片面性、偶然性以及各研究间的异质性。因此，本文中对比两种药物治疗妊娠糖尿病及其并发症的结果是较为全面、科学且客观的。

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[专业责任编辑：李春芳]