我国仿制药一致性评价现状及展望

王可莹，刘平

(福建医科大学公共卫生学院，福建福州350122)

仿制药质量与疗效一致性评价(以下简称“仿制药一致性评价”)是药品注册整体改革中的核心环节，符合优胜劣汰的市场规律，有助于提高我国仿制药的质量，改善行业生态，促使行业升级，提高工业价值，由“粗放”仿制走向“精细”研发。2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44)明确规定：2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中的化学药品仿制口服固体制剂(约289个仿制药品种)，应于2018年底之前完成一致性评价，否则不予再注册；自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业相同品种应在3年内完成一致性评价，否则不予再注册；同一品种3家以上通过一致性评价，招投标中不予考虑未通过的[1]。目前离2018年的“大限时间”所剩不多，十分有必要对当前一致性评价工作的现状及存在问题进行梳理，为下一步的政策安排提供参考性意见。

一、国内仿制药一致性评价现状

我国作为仿制药消费大国，其质量与治疗效果关乎国人身体健康，仿制药一致性评价工作通过规范仿制药的注册与生产，使其质量和疗效与原研药达到一致，以确保仿制药的安全与有效性。

(一)仿制药一致性评价政策制定

2012年1月，国务院发布《国家药品安全“十二五”规划》(国发〔2012〕5号)提出全面提高仿制药质量，分期分批开展仿制药一致性评价，为我国仿制药一致性评价工作定了基调[2]。2013年，国家食品药品监督管理总局(以下简称CFDA)正式开始推进一致性评价，但由于各种原因进展缓慢。至2014年年底，一致性评价工作陷入停滞状态。2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44)将仿制药一致性评价作为今后的主要任务。2017年，CFDA相继发布第52～55号等多个文件，这些政策文件和技术指导原则极大地推动了企业一致性评价工作。在机构设置上，CFDA成立仿制药质量一致性评价办公室，专门负责一致性评价总体工作，并在中国药品生物制品检定所网站设置专栏，发布一致性评价相关政策，指导开展工作。

(二)可供选择参比制剂目录陆续出台

参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，也是一致性评价的源头，其选择得当与否，影响着后续工作的开展和成败。2016年5月CFDA发布《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》的公告，随后陆续有近千个参比制剂备案。截至2017年10月，CFDA在官网上共公布10批参比制剂的目录，共548个品种、898个品规，包括2018年前需完成一致性评价的289个仿制药品种范围中的176个品种、311个品规。单一品规的参比制剂可以选用多种来源，首先是原研进口药品，其次是美国橙皮书中规定通过的药品，再次是日本橙皮书中规定与欧盟上市的药品等，参比制剂遴选以进口优先为原则。

(三)全国各地政策推进状况参差不齐

根据各省政府及省食品药品监督管理局(简称“省药监局”)官网数据，截至2017年11月，全国已有30个省份发布了仿制药一致性评价政策，已开展相关活动的省份23个。按照我国自然地理分区，华东地区除上海外，江苏、浙江、福建等地已通过工作座谈会或培训、调研摸底等各种形式将一致性评价工作落地，山东出台了相关专项鼓励政策；华北地区除内蒙古、辽宁仅发布了政策，其余各地均在此基础上开展了培训班，其中天津成立了综合研究中心，已展开一致性评价工作；华中地区有3个省份发布了政策和实施方案，其中湖北出台了奖补政策；华南地区有3个省份在发布政策的基础上召开了专题研究会及培训会，其中广东设立了仿制药一致性评价应用型科技研发专项资金项目；西南地区除西藏、云南两地停留在转发国务院指导意见和总局文件外，其它各地如重庆、四川及贵州等均已开展座谈会或推进会，其中重庆建立了一致性评价技术平台；西北地区和东北地区除新疆外，其余各地均在发布政策的基础上组织了培训，其中陕西和吉林2省进行了深入调研与摸底调查。

(四)各地区临床试验机构数量及试验能力存在差异

2017年10月，国家出台文件将“临床试验机构资格认定改为备案制，并鼓励社会力量投资设立临床试验机构”[3]。根据2017年CFDA 119号文，目前已有619家机构通过GCP(药物临床试验质量管理规范)认证，且具备BE(生物等效性)试验资格。具体分布情况如下：华东地区200家，其中上海50家、江苏46家、山东31家、福建17家；华北地区128家，其中北京45家、河北24家、天津22家；华中地区85家，分别是湖南31家、湖北28家、河南26家；华南地区71家，分别是广东54家、广西10家、海南7家；西南地区46家，其中重庆17家、四川11家、云南9家；西北地区21家，其中陕西7家、新疆6家、甘肃5家；东北地区54家，其中辽宁20家、吉林15家、黑龙江11家。另外，解放军39家、中国人民武装警察部队2家。由此可见，大部分具有资质的机构集中在我国东部地区，特别是“北上广”发达地区，中西部地区相对较少。

2015年具有BE/I期临床药物试验资质的机构完成临床试验的自查情况显示，开展项目由多到少依次是：辽宁107项、江苏96项、湖南78项、北京50项、陕西39项、湖北39项、上海35项、山东28项、吉林25项、天津19项、甘肃18项、浙江15项、四川11项、河北11项、广东10项、其他36项[4]。具备BE/Ⅰ期临床试验资质的机构数与完成BE/Ⅰ期临床试验的情况在地区分布上不成正比，机构数量较少的湖南、陕西、吉林、湖北、甘肃、云南等省份完成总项目数是北京、上海、广州之和的2倍多，而后者拥有机构数是前者的2倍。

二、当前我国仿制药一致性评价存在问题分析

我国仿制药一致性评价工作在较短的时间得到较快的发展，充分反映了国家对此项工作的重视程度，只有明确当前存在的问题，才能找准当前工作的重点，持续、有效地推进下一步工作的开展。

(一)法律法规尚未健全，缺乏法律保障

根据政策文件，仿制药一致性评价工作本应在2014正式拉开序幕，却由于相关文件未明确该项工作的完成期限、相关参比制剂目录及评价体系等内容，导致药品生产企业参与的积极性不高，缺乏执行力度，严重阻碍了评价工作的进程。2015年《中华人民共和国药品管理法》仍未给出仿制药及被仿制药的明确法律定义及相关规定，对新药和仿制药的判断仅是根据是否在我国上市和药品有无收入药典为标准[5]。仿制药定义模糊造成上市的新药不具市场独占性，同一化合物只要未在中国上市，申请人都有潜在获准新药上市的权利。新药和仿制药的判断标准并未考虑药品的专利情况以及二者的临床数据链接，而后者的缺乏造成上市的仿制药仅在药品标准层面与药典标准保持一致，其实际的安全性和有效性却无从保证。总之，《药品管理法》作为规定药品管理的高位法，若缺失对仿制药的相关法律规定，易出现高位法与后续出台的低位法相互冲突的尴尬局面，难以为仿制药一致性评价工作奠定法律基础。

(二)仿制药质量控制不到位，缺少标准体系

2000年以前，我国各类药品紧缺，药监部门对仿制药的审批要求较低，部分企业偷工减料，改变工艺流程，忽略制药过程工艺及临床试验等问题。与发达国家相比，我国在等效性等方面的研究滞后，药品审批仅进行质量标准控制，未进行生物等效性验证，部分仿制药仅是化学成分相同，临床有效性是否等同不能保证。仿制药质量的参差不齐造成生物利用度的误差，直接影响药品使用的有效性与安全性，结果是大量“合格的无效药”占据仿制药市场，且国际上基本不认可我国的仿制药[6-7]。

仿制药一致性评价过程复杂且繁琐，不论是进行体内生物等效性评价还是体外溶出度评价，都需要对质量标准进行全程把控，如美国所实行的生物等效性评价已有系统的规定，明确所需参照的项目；日本实施的体外溶出度评价也已形成全面的溶出曲线试验参数与标准[7-8]。此外，内源性药物易受人体和环境因素的影响，其质量标准的要求更加严苛，而我国尚缺乏系统的质量标准体系对仿制药的生产及评价过程(如在人物纯度、杂质限量及制剂稳定性等药学方面的质量控制要求)进行限定，来保证仿制药的一致性。

(三)参比制剂未规范，存在选择困难

完善的参比制剂目录可为药企提供选择的标准和范围。国际上药品监管发达的国家往往都以法律的形式来确定参比制剂，并制定内容详尽的目录，如美国的《橙皮书》和日本的《医疗用医药品品质情报集》详细收录了药品的有效成分、理化性质、制剂规格及溶出实验参数等信息[9-11]。中国目前尚缺乏类似的完整文件来确定法定参比制剂目录，虽然CFDA分批陆续发布了参比制剂目录，但时间的滞后性使得企业在前期无所适从，甚至选错参比制剂。

2017年12月9日，药品审评中心(CDE)官网发布《289目录品种参比制剂基本情况表》，确定了169个品种245个品规仿制药的参比制剂，仍有120个品种229个品规仿制药的参比制剂有待明确，包括三改品种(改规格、改剂型、改盐基)140个品规，无企业备案的20个品规，国内特有品种、存在安全性问题及原研地产审核中需要进一步审核的69个品规。此外，国内市场上存在大量的改酸根、改碱基、改剂型及改规格新药，其仿制药无法找到合适的参比制剂。据统计，目前289种基本药物中，有32个品种36个品规的参比制剂难以获得[12]。这主要是由于许多仿制药的原研药停产、属于管制药品以及上市厂家商品名或规格与参比制剂目录公布不一致等。若企业通过一次性进口等方式采购国外原研药作为参比制剂，需对方企业提供相关数据用于后期评价研究，对方企业为保护自身产品竞争优势，配合意愿不高，往往会出现不配合或坐地起价的现象。

(四)临床试验资源放开后，监管有待加强

CFDA官网数据显示，首批需要在2018年底前完成一致性评价工作的基本药物目录289个品种中，涉及17 740个批准文号、2 000多家企业[13]。2016年之前，全国共有433家临床药物试验机构的GCP证书未到期，集中在三级甲等医院；具备BE/Ⅰ期临床药物试验资质的机构131家，承接过BE/Ⅰ期临床试验的122家[4]。这些数据说明有资质的临床试验机构数量少，且多为三甲医院。由于繁重的临床诊疗任务，三甲医院可用在BE试验研究及规范管理方面的精力不足。为解决此问题，CFDA于2017年5月发布《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》(征求意见稿)，将临床试验机构资格认定改为备案管理，接受境外临床试验数据，允许具备条件的医疗机构、高等院校及科研机构等开展临床试验。放开认证在一定程度上可以缓解临床试验机构短缺，但增加了药企对机构的选择风险，即机构放开后如何保证评价工作的质量和安全性，如何实现全方位的监管，都值得继续研究。

(五)药企能力参差不齐，执行力弱

一致性评价的成本并非一般药企所能承受，目前单一品种的评价费用约为500万元[14]。部分中小企业产品市场份额小、利润低，需10～20年回收成本，市场销售额排名靠后的企业往往会放弃评价工作。此外，国家规定企业在BE备案前要先行药学评价，完成多条溶出曲线的对比，这要求药企在开展一致性评价工作前须具备完成处方和生产工艺研究、保证不同批次溶出曲线一致及将制剂研究工业化等方面的能力，但目前大部分中小药企在专业人才储备、原辅料质量、生产设备及分析仪器等制药水平方面较为有限。

三、完善仿制药一致性评价工作的政策建议

(一)完善相关配套政策，强化过程监督管理

国家应尽快出台各项法律法规以完善和推进仿制药一致性评价工作，如界定仿制药与被仿制药的法律定义，明确一致性评价的原则、具体要求、标准及审核方法。建议在《药品管理法》中增加对仿制药的相关规定，为一致性评价工作提供法律依据，避免今后出现部门规章与高位法冲突的局面。此外，加快出台一致性评价配套实施细则，减少工作开展中的不确定性，更好地指导药企解决实际工作中的困难，提高其配合度[15]。

各地药监部门要通过不定期随访及深入调研，勘察企业一致性评价工作的开展情况，组织阶段性工作汇报或交流会，通过对市场流通药物的及时评估与监控实现全过程监管，从中发现问题、讨论问题及解决问题。CFDA可要求各省市定期上报工作开展情况，即时跟踪进度，确保临床试验结果的安全有效及数据的真实可信。同时，企业也可建立药物警戒系统，进行药物上市后的监控，及时发现、评估及预防药品不良事件，不断改善药品的质量标准，提高其疗效和安全性。

(二)加强仿制药质量控制，建设药品质量标准体系

加强药监部门对仿制药的注册审批，相关政府部门应严格把控仿制药从生产至销售各个环节的药品质量，对仿制药的原料、工艺流程、活性成分、剂型规格、给药途径及适应症等多方面进行系统规范，形成全面的质量标准体系，并引导企业自觉按照质量管理规范进行药品生产，不断改善产品质量。要建立等效性评价的官方数据库，提供生产工艺、溶出度试验方法及溶出曲线的方法标准，为仿制药一致性评价的过程提供指导。特别要注意内源性药物的特殊性，尽量减少非药物因素的影响，如针对人体自身反馈调节和食物摄入等进行安全与合理范围的界定；注重临床试验结果与国际先进水平及时接轨，确保临床数据的准确性，更新完善药品质量标准体系。

(三)规范参比制剂目录，形成我国的橙皮书

建议在《药品管理法》中增加仿制药相关规定，据此建立法定参比制剂体系，尽快形成我国的《橙皮书》[7]。《橙皮书》可以参考日本再评价方法，探究药品体内外一致性，形成全面且准确的溶出曲线具体标准，健全参比制剂目录。在当今互联网信息化和大数据时代，政府要鼓励研发机构与药企充分合作、共同参与一致性评价研究，并申请成为上市许可持有人，实现双赢；通过建立上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方信息库形成资源共享平台，逐步完善对仿制药一致性评价的长效机制。

(四)加强对临床试验资源的监管，力求与国外接轨

鉴于开展生物等效性试验的临床资源紧缺以及开展仿制药一致性评价任务重、时间紧，建设和扩增生物等效性临床实验研究部门刻不容缓。相在部门要放宽对临床试验资质的限制，鼓励符合要求及条件的医院或其他机构建立专门的BE临床试验研究室，消除医疗机构对医院绩效的顾虑。在此过程中，建议CFDA出台细化方案，加强对此类临床试验资源的监管，从事前对机构的形式认定改为事中及事后围绕试验药物的全过程监管，使临床试验监管的针对性更加明确、清晰，将监管的重心落在监督检查机构开展临床试验的能力上。

药监部门应积极推动仿制药一致性评价与发达国家接轨，允许企业在国外进行生物等效性评价，促进欧美国家对我国仿制药实验数据的认可。通过简化复杂且漫长的行政审批流程缩短仿制药上市时间，让企业能够及时抢占市场，增强国际竞争力。

(五)设立专项研究资金，构建激励机制

各省市应结合实际情况出台相应鼓励政策，对通过一致性评价的企业，按照一定比例或最高限额发放专项研究资金，已进入评价工作程序的企业，按适当比例预先发放专项研究奖金。除此之外，还可给予适当的政策支持，如将符合一致性评价的仿制药纳入医疗保险目录供患者报销，以增强其市场竞争力；在药品联合采购中，享受与专利保护到期的原研药同等待遇，鼓励医疗机构优先采购供临床选用，以此提高药企参与评价工作的积极性。

针对临床试验时间紧、资源缺及评价成本高的困境，国家已拟定推荐豁免或简化BE的品种共计57个，其中44个品种豁免BE，13个品种可简化BE[16]。符合该目录的品种在一致性评价时，只需溶出曲线一致，即可节约BE试验的大笔费用，建议企业先着手开展相关药学及预BE工作，后期再结合最新政策法规做出适合企业自身情况的决策。