氧化型低密度脂蛋白与动脉粥样硬化进展

王春阳

【摘要】动脉粥样硬化是从危险因素开始的终身疾病，逐渐导致亚临床疾病的发展，后建立明显的心血管疾病（CVD）。而动脉粥样硬化导致的血管闭塞症是最广泛和最严重的健康问题之一。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通过促进动脉壁中的炎症反应和脂质沉积，在动脉粥样硬化形成中起重要作用。本综述阐述了oxLDL作为CVD生物标志物的价值。

【关键词】oxldl；动脉粥样硬化；生物標记物；脂质过氧化

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.29..01

预防和治疗心血管疾病是世界上最重要的公共卫生问题之一。由于心血管（CV）事件发生在没有确定危险因素的人群中，所以需要借助于筛选和管理CVD的其他临床工具。其中，生物标志物是CV风险评估的重要补充。循环生物标志物是极为重要的，因为它们通常易于测量并且通常是可再现的。OxLDL是一种与CVD有关的循环生物标志物，已被列为许多急性或慢性炎性疾病的独立危险因素[1]。在这里，我们讨论OxLDL在动脉粥样硬化形成中的作用，及该生物标志物在CVD管理和风险评估中的价值。

低密度脂蛋白（LDL）是胆固醇对自身组织的主要载体。LDL的主要组分是甘油三酯和胆固醇脂，因其含有丰富的多不饱和脂肪酸，在一些诱导因素下，如缺血、药物、吸烟、糖尿病、高血压等激发后，产生大量氧自由基，在血管内皮下很容易被氧化修饰成oxLDL。oxLDL已作为动脉粥样硬化的独立危险因素，是一种较LDL更为重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，在动脉粥样硬化的形成及发展中都发挥了重要作用。血管表面内皮细胞结构得完整性对于维持血管的正常功能具有重要的作用及意义。oxLDL引起血管内皮细胞损伤和功能障碍是启动动脉粥样硬化发生发展的重要环节。oxLDL可通过其细胞毒性作用（目前研究认为钙离子浓度升高可能介导oxLDL对内皮细胞的损伤作用）直接损伤血管表面的内皮细胞，导致内皮细胞间间隙增大及通透性增强，有利于脂质成分通过内皮层进入内皮下层导致脂质沉积，引起动脉粥样硬化的发生。此外，oxLDL可以抑制内皮细胞产生一氧化氮（NO）及相关酶基因的表达，引起内皮功能障碍。其次，oxLDL诱导内皮细胞与单核细胞发生黏附并向血管内皮下趋化，是动脉粥样硬化的早期表现之一。oxLDL通过介导单核细胞向内皮细胞黏附的细胞因子的基因表达增强，使细胞因子与内皮的黏附数量加多，发挥更大的生物效应。另外，oxLDL由于表面抗原的改变，可被某些受体特异性结合，如巨噬细胞及血管平滑肌细胞表面的清道夫受体A，这些特异性结合不仅快速、准确而且不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节限制，使oxLDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶对它的降解，造成细胞内脂质大量聚集，转变为泡沫细胞加速动脉粥样硬化的进展。由于过氧化脂质的细胞毒性作用， 使吞噬oxLDL的巨噬细胞分泌产生一种特定的巨噬细胞集落刺激因子，集落刺激因子在巨噬细胞的活化、增殖、集合中均发挥了重要作用，因此使得巨噬细胞进一步转变为泡沫细胞，同时还能诱导巨噬细胞表面清道夫受体的表达，使oxLDL摄取量增多。还在诱导平滑肌源性泡沫细胞形成方面发挥作用。最后，oxLDL还在影响斑块稳定性方面发挥着作用，促使不稳定斑块损伤、破裂、脱落进而引起血小板活化、粘附、聚集至新的血栓形成，导致急性心脑血管事件。在人体正常的动脉内几乎检测不到蛋白水解酶活性，但在不稳定粥样硬化斑块内基质金属蛋白酶（MMPs）的活性会显著升高，认为这是斑块纤维帽易破裂的主要原因。综上所述，低密度脂蛋白在血管内皮下被氧化修饰为oxLDL，分别诱导内皮细胞与单核细胞的损伤和黏附并向内皮下趋化，进而形成巨噬细胞源性泡沫细胞，最终导致纤维帽溶解影响斑块的稳定性，oxLDL在动脉粥样硬化的各个环节都发挥了重要作用，所以oxLDL可作为动脉粥样硬化的独立危险因素，绝大多数CVD的始动环节是动脉粥样硬化，故oxLDL可作为CVD的循环生物标志物，是CV风险评估的重要补充。降低循环中oxLDL水平，是抗动脉粥样硬化及预防其并发症的一条途径。

然而，目前没有一种用于OxLDL测定的测定方法是用于常规临床实践，仍需为之作出更多的探索与努力。最新的研究结果还表明，oxLDL结合高密度脂蛋白（HDL）构成oxLDL/HDL后，可使oxLDL的诊断准确性进一步提高[2]。可能与致动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化的脂质比例密切相关，虽然oxLDL参与动脉壁中脂质的沉积，但是HDL参与其去除，另外HDL可能阻止LDL的氧化，也可能干扰LDL的病理生理作用，但仍需要大量的证据证实。

参考文献

[1] Girona J，Manzanares JM，Marimon F，Cabre A， Heras M，Guardiola M，et al. Oxidized to non-oxidized lipoprotein ratios are associated with arteriosclerosis and the metabolic syndrome in diabetic patients.Nutr Metab Cardiovasc Dis.2008；18：380-387.

[2] Johnston N，Jernberg T，Lagerqvist B，Siegbahn A， Wallentin L.Improved identification of patients with coronary artery disease by the use of new lipid and lipoprotein biomarkers. Am J Cardiol.2006；97：640-645.

本文编辑：李 豆