慢性乙型肝炎患者不规范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗的效果

刘小琴

[摘要] 目的 分析慢性乙型肝炎患者不規范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗的病毒学应答效果、疾病进展情况及安全性。方法 回顾性分析该院自2015年1月—2016年12月收治的120例慢性乙型肝炎患者的临床资料，其中39例不规范停用恩替卡韦复发的慢性乙型肝炎患者，占32.50%（39/120），作为复治组；81例慢性乙型肝炎初治患者，占67.50%（81/120），作为初治组；两组患者均采取恩替卡韦治疗，持续治疗48周，于第4、12、24、36、48周，对比两组HBV-DNA阴转率和生化学复常率，以HBeAg转换率、HBsAg滴度下降50%比例、不良反应和耐药性作为观察指标。结果 复治组治疗第4、12周的HBV-DNA阴转率均大于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗第24、36、48周的HBV-DNA阴转率差异无统计学意义（P>0.05）；复治组的HBV-DNA阴转速度明显快于初治组；复治组治疗第4、12周的生化学复常率小于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗第24、36、48周的生化学复常率差异无统计学意义（P>0.05）；复治组的生化学复常速度明显慢于初治组；复治组HBeAg转换率、HBsAg滴度下降50%比例均大于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者对恩替卡韦治疗的耐受性较好，未见严重不良反应和耐药病例。结论 慢性乙型肝炎患者不规范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗仍具有较好的抗病毒效果，安全性尚可，病毒学应答较快，但肝功能恢复较为缓慢，应进一步规范恩替卡韦治疗。

[关键词] 慢性乙型肝炎；恩替卡韦；复发

[中图分类号] R512 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）01（a）-0023-04

Effect of Entecavir Treatment again after Discontinuation of Entecavir Relapse by Chronic Hepatitis B patients Unregulate Use

LIU Xiao-qin

Department of Infectious Disease， Dianjiang Peoples Hospital， Chongqing， 408300 China

[Abstract] Objective This paper tries to analyze the virologic response， disease progression and safety of entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B who did not regulate the recurrence of entecavir. Methods The clinical data of 120 patients with chronic hepatitis B who were admitted to this hospital from January 2015 to December 2016 were retrospectively analyzed. Among them， 39 patients with chronic hepatitis B who did not standardize the relapse of entecavir accounted for 32.50%（39/120） as retargeting group； 81 patients with initial treatment of chronic hepatitis B accounted for 67.50% （81/120）， as the initial treatment group； both groups were treated with entecavir for 48 weeks， in the first 4， 12， 24， 36 and 48 weeks respectively. The HBV-DNA negative rate and biochemical abnormality rate were compared between the two groups. HBeAg conversion rate， 50% reduction of HBsAg titer， adverse reaction and drug resistance were compared. Results The rate of HBV-DNA conversion was significantly higher in the treatment group than that in the untreated group at the 4 th and 12 weeks （P<0.05）. The difference of HBV-DNA negative conversion between the two groups at 24， 36 and 48 th weeks（P>0.05）. The rate of HBV-DNA rotation in the treatment group was significantly faster than that in the newly diagnosed group. The biochemical normalization rate of the treatment group was significantly lower than that of the newly diagnosed group at the 4 and 12 weeks（P<0.05）. There was no significant difference in biochemical abnormalities between the two groups at the 24， 36 and 48 weeks （P>0.05）. The rate of biochemical dysmenorrhea in the treatment group was significantly slower than that in the untreated group. HBeAg conversion rate （P<0.05）.The two groups of patients had better tolerance to entecavir treatment， and no serious adverse reactions and drug resistance cases were found in the two groups. Conclusion Recurrence of entecavir in patients with chronic hepatitis B does not have a good antiviral effect after the recurrence of entecavir. The safety is acceptable， the virological response is faster， but the recovery of liver function is slower， and the treatment of entecavir should be further regulated.

[Key words] Chronic hepatitis B； Entecavir； Relapse

慢性乙型肝炎是一种由乙肝病毒感染引起的传染性疾病，抗病毒治疗已成为控制慢性乙型肝炎病情、改善预后的最关键疗法之一[1]。恩替卡韦作为核苷（酸）类似物，临床普遍采取恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎，可抑制乙肝病毒DNA复制，达到控制病情的目的，但难以彻底消除乙肝病毒，导致慢性乙型肝炎患者需持续采取恩替卡韦治疗。由于慢性乙型肝炎的早期症状缺乏特异性，对患者的影响不明显，且部分慢性乙型肝炎患者在长期采取恩替卡韦治疗过程中，因高额医疗费用、健康意识薄弱、治疗依从性较差等因素而不规范停用恩替卡韦，导致慢性乙型肝炎患者因缺乏恩替卡韦治疗而引起病情复发[2]。对于不规范停用恩替卡韦复发的慢性乙型肝炎患者而言，再次采取恩替卡韦治疗的效果及安全性有待进一步研究，相关的研究报道较少，尚未形成统一结论。对此，该研究通过回顾性分析该院自2015年1月—2016年12月收治的120 例慢性乙型肝炎患者的临床资料，旨在分析慢性乙型肝炎患者不规范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗的病毒学应答效果、疾病进展情况及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析该院收治的120例慢性乙型肝炎患者的临床资料，复治组占32.50%（39/120），性别：男患占82.05%（32/39）、女患占17.95（7/39）；年龄：最小32岁，最大59岁，平均（44.8±5.4）岁；其中重型肝炎占15.38%（6/39）、HBeAg阳性占69.23%（27/39）；初治组占67.50%（81/120），性别：男患占81.48%（66/81）、女患占18.52（15/81）；年龄：最小28岁，最大63岁，平均（42.8±4.9）岁；其中重型肝炎占14.81%（12/81）、HBeAg阳性占70.37%（57/81）；两组一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 研究方法

两组患者均积极采取抗炎保肝、抗纤维化及对症治疗，在此基础上，采取恩替卡韦（商品名：博路定，规格：0.5 mg×7 s，批号：1516241）治疗，0.5 mg/次，口服，1次/d，持续治疗24周为1个疗程，治疗2个疗程；在此期间，告知恩替卡韦治疗的重要性、注意事项和不良反应；于第4、12、24、36、48周，观察患者的病毒学应答、疾病进展、治疗安全性和病毒学突破等情况。

1.3 观察指标

对比两组HBV-DNA阴转率和生化学复常率，以HBeAg转换率、HBsAg滴度下降50%比例、不良反应和耐药性作为观察指标；以HBV-DNA<1.0log10拷贝/mL作为判定HBV-DNA阴转的标准；以谷丙转氨酶<40 U/L、谷草转氨酶<40 U/L、总胆红素<17.1 μmol/L、白蛋白>35 g/L，作为判定生化学复常的标准；以HBeAg阳性转变为HBeAb阳性作为判定HBeAg转换的标准[3]。

1.4 统计方法

采用SPSS 18.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，使用t检验，计数资料使用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗不同时间点的HBV-DNA阴转率、生化学复常率对比

复治组治疗第4、12周的HBV-DNA阴转率均大于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗第24、36、48周的HBV-DNA阴转率差异无统计学意义（P>0.05）；复治组的HBV-DNA阴转速度明显快于初治组；复治组治疗第4、12周的生化学复常率小于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗第24、36、48周的生化学复常率差异无统计学意义（P>0.05）；复治组的生化学复常速度明显慢于初治组，见表1、表2。

2.2 两组HBeAg转换率、HBsAg滴度下降50%比例对比

复治组HBeAg转换率、HBsAg滴度下降50%比例均大于初治组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组治疗安全性及耐药性分析

两组患者对恩替卡韦治疗的耐受性较好，未见严重不良反应，血小板、胆碱酯酶和肾功能无明显变化，且在治疗期间，未出现HBV-DNA病毒学或生化学突破，无耐药病例出现。

3 讨论

慢性乙型肝炎的发生、发展与乙肝病毒持续感染、缺乏规范抗病毒治疗密切相关。目前临床普遍采取干扰素和核苷（酸）类似物治疗为主，但前者在治疗慢性乙型肝炎过程中，疗效维持时间短、给药途径不方便、且不良反应较多，容易发生病毒学突破。对于核苷（酸）类似物而言，用于治疗慢性乙型肝炎的主要依据在于核苷（酸）类似物具有较强的抗乙肝病毒作用，以口服给药为主，不良反应少，已成为慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗的首选药物之一。恩替卡韦作为常见的核苷（酸）类似物，药理机制为恩替卡韦可抑制HBV-DNA 聚合酶活性，进而抑制HBV-DNA复制，起到抑制乙肝病毒增殖的作用，但难以消除乙肝病毒，导致乙肝病毒仍持续感染机体，若不规范停用恩替卡韦治疗，极容易导致乙肝病毒倒跳和病情复发[4]。

众所周知，长期采取恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎作为控制病情的关键，但由于患者受治疗依从性、不良反应、经济条件等因素影响，相当一部分慢性乙型肝炎患者未能规范停用恩替卡韋。刘碧霞等[5]研究表明，慢性乙型肝炎不规范停用恩替卡韦的病情复发率可达80%，且病情复发后的肝功能损伤更为严重，甚至发展至重症肝炎。许国兵等[6]研究认为，恩替卡韦可特异性地抑制乙肝病毒增殖，即使用于治疗不规范停用恩替卡韦复发的慢性乙型肝炎，亦可获得良好的疗效，HBV-DNA阴转率可达100%，较少发生耐药。但高银杰[7]研究认为，恩替卡韦能否用于治疗不规范停用恩替卡韦复发的慢性乙型肝炎仍存在争议，原因在于该患者可能存在耐药性，未能在短时间内获得更高的病毒学应答。理论上认为，不规范停用恩替卡韦复发的慢性乙型肝炎再次采取恩替卡韦治疗，病毒学突破的比例可能会提高，更注重采取无交叉耐药位点的核苷（酸）类似物治疗，但后者的医疗费用较高，若再次采取恩替卡韦治疗，能获得良好的效果，具有重要的临床意义。由该研究可知，复治组治疗第4、12周的生化学复常率分别为10.26%、41.03%，均较低，且均小于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；说明不规范停用恩替卡韦复发后的慢性乙型肝炎患者肝功能和预后较差，提示规范恩替卡韦的治疗，对于防止肝功能损伤极其重要；两组治疗第24、36、48周的生化学复常率差异无统计学意义（P>0.05）；提示复治组的生化学复常速度明显慢于初治组，但不规范停用恩替卡韦复发后的慢性乙型肝炎患者再次采取恩替卡韦治疗，虽然肝功能恢复缓慢，但仍可改善肝功能，原因可能是恩替卡韦可迅速产生较强的病毒学应答。

由该研究可知，复治组治疗第4、12周的HBV-DNA阴转率分别为82.05%、100.00%，均大于初治组，差异有统计学意义（P<0.05）；复汉级治疗第24、36、48周的HBV-DNA阴转率均为100%，与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；进一步提示不规范停用恩替卡韦复发后的慢性乙型肝炎患者再次采取恩替卡韦治疗，可迅速产生病毒学应答这一观点，原因是恩替卡韦可激发患者肝细胞强烈的免疫应答反应，对乙肝病毒抗原刺激的反应性增强，进而迅速产生抗病毒疗效。因此，恩替卡韦治疗不规范停用恩替卡韦复发后的慢性乙型肝炎，因产生强大的免疫应答反应，提高机体的病毒学应答效果、