鼻息肉发病机制及治疗的新进展

魏瑾瑾(综述)　蔺　林(审校)

(复旦大学附属华山医院耳鼻咽喉头颈外科　上海　200040)

鼻息肉(nasal polyps,NPs)是发生于鼻腔、鼻窦黏膜的新生物,表面光滑,呈半透明、灰白色,状如荔枝肉,好发于中鼻道,多起源于窦口鼻道复合体的黏膜。NPs的发生与变态反应、阿司匹林耐受不良、遗传、真菌、细菌及生物膜等因素有关,NPs的组织形态学多表现为频发上皮损伤、基底膜增厚、血管和腺体减少,但几乎没有神经结构生成。近期的研究表明,NPs组织中肥大细胞(mast cell,MC)、嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)、T淋巴细胞以及细胞因子、趋化因子、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)、干扰素、肿瘤坏死因子-α、黏附分子和Orai1蛋白等均较正常组织增多。

鼻息肉的发病机制

变态反应NPs的显著特征是EOS的浸润[1]。有研究认为,变态反应是NPs组织中的EOS增多导致的结果[2],其机制可能是变应原致使鼻腔局部发生由特异性IgE介导的I型变态反应,而特异性IgE可使MC脱颗粒,释放炎症介质及趋化因子,导致鼻腔局部黏膜产生高浓度的组织胺、白三烯(leukotrienes,LTs)以及大量的EOS等,EOS可通过释放炎症介质(如主要碱性蛋白和EOS阳离子蛋白)损伤鼻腔黏膜上皮细胞[3],鼻腔局部黏膜的反复损伤、水肿可促进NPs的形成。

阿司匹林耐受不良有观点认为阿司匹林耐受不良是一种非特异性变应性反应,该炎症反应由非IgE依赖性脱颗粒的MC和EOS介导[4]。阿司匹林耐受不良、NPs及哮喘合称为阿司匹林耐受不良三联征,三者之间的关键因素是EOS[5]。由此可知,阿司匹林耐受不良病理机制中的关键环节也是NPs发生的关键因素。近年来发现,约70%的阿司匹林耐受不良患者会伴发NPs,高于NPs在普通人群中的患病率(4%)[6]。

遗传因素某些人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)等位基因和NPs的发病也有关。已有研究显示携带HLA-DQA1*0201-DQB1*0201单体型等位基因的人群患NPs的风险要比未携带该类等位基因的人群高5.53倍[7]。研究发现碳酸酐酶基因的低表达与上皮细胞膜上电解质和水的运输受损有关,而后者可能是NPs组织内高度水肿的因素[8]。明确NPs中的病原性基因以及变异性基因对于该疾病的预防、诊断和治疗非常重要。

真菌因素随着对NPs病因研究的深入,其真菌感染机制也逐渐受到关注。正常的鼻腔、鼻窦黏膜表面都会有真菌存在,在某些易感人群中很有可能会成为机体的致敏原,从而导致鼻腔局部黏膜EOS的聚集和主要碱性蛋白的释放,导致鼻黏膜的损伤和息肉的形成[9]。真菌性抗原多由真菌性孢子和菌丝产生,常见的真菌类型是曲霉菌属和链格孢属[10]。

金黄色葡萄球菌和超抗原金黄色葡萄球菌感染鼻腔黏膜后可释放肠毒素,后者可以作为超抗原诱发局部多克隆性IgE的生成,从而形成激素不敏感性EOS炎症[11],造成鼻黏膜损伤、纤毛功能障碍、淋巴细胞和EOS浸润,从而诱发NPs的发生。肠毒素的多克隆IgE抗体可以在大多数阿司匹林耐受不良患者的NPs组织中发现,且与息肉组织中的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cation protein,ECP)和IL-5大量增加有关[12]。

生物膜生物膜即附着于黏膜表面的微生物群落,其靠产生一种以胞外多糖、核酸以及蛋白质为主要成分的聚合物基质附着于黏膜上[11]。生物膜的结构特性可抵制抗菌药的作用,并形成一个保护性的微环境,后者能够抵御宿主的防御功能和各种不利于生物膜生成的因素[13]。生物膜里的细菌可以进行活跃的新陈代谢,产生内毒素和其他类型的致病因子,并作用于鼻黏膜上皮,使其产生炎症反应。即使细菌消失了,宿主的炎症反应仍可能长期存在[14]。由此,可以通过对生物膜的发病机制进行研究,从阻止其形成入手,达到治疗NPs的目的。

Orai1蛋白Orai1蛋白主要位于免疫系统细胞膜表面[15],也存在于其他类型细胞膜[16],是构成钙储备调控性钙离子(calcium release-activated calcium,CRAC)通道的重要组成部分[17],该蛋白的表达可以促进免疫系统细胞的增殖分化、胞质内颗粒释放以及细胞因子的合成和分泌等[18]。有研究表明,变应性鼻炎小鼠模型的鼻黏膜中Orai1蛋白含量显著增多[16],人类鼻息肉组织中该蛋白的浓度也有明显升高[19],这说明在Th2型免疫反应过程中,此蛋白有上调炎症状态的作用,因此从Orai1着手进行变应性鼻炎和鼻息肉的干预,可能起到相应的治疗作用。

鼻息肉的治疗NPs的治疗包括药物和手术治疗等,目的是清除或明显减小NPs体积,从而改善鼻腔通气、促进窦腔引流以及恢复嗅觉功能。因手术治疗不足以解决鼻黏膜中潜在的炎症,且复发率较高,所以常常需要手术与药物综合治疗。

糖皮质激素在药物治疗中的作用鼻用糖皮质激素是目前已被证实治疗NPs最有效的药物。该药物可缩小息肉的体积,改善鼻腔通气,缓解鼻分泌亢进等症状,减少术后复发,或延迟再次手术时间[20]。局部和全身用糖皮质激素也可通过影响息肉组织中EOS的功能而发挥治疗作用,如降低EOS的活性,减少EOS释放炎性介质[21]。因全身用糖皮质激素的不良反应,其通常用于严重或反复发作的病例,尤其是具有特应性体质的患者,但应谨慎用于高危人群,如合并糖尿病、控制不良的高血压以及消化性溃疡的患者。目前,糖皮质激素多与其他药物联合应用,以减少其不良反应的发生。鼻用糖皮质激素可常规用于术后预防复发[22]。

鼻腔盐水冲洗的作用鼻腔盐水冲洗对治疗和预防NPs也有一定的作用。Rabago等[23]认为,鼻腔冲洗可以清理鼻黏膜表面黏附的变应原,降低鼻腔局部炎症因子的含量,而且长期应用还可以减轻哮喘发作和预防NPs的发生[24-25]。蔺林等[25]也研究证实用40 ℃生理盐水鼻腔冲洗可明显降低鼻黏膜组织胺和LTs的含量。此外,长期鼻腔盐水冲洗也常用于预防术后结痂和粘连[26]。总之,该方法可以作为治疗和预防NPs的辅助疗法。

LTs受体拮抗剂的作用LTs是花生四烯酸的代谢产物之一,其可促进黏膜下腺体的分泌,趋化EOS,增加血管的通透性,是呼吸道黏膜急、慢性炎症的重要介质。研究证实,NPs患者鼻腔黏膜局部和外周血中LTs浓度升高,经LTs受体拮抗剂(如扎鲁司特或孟鲁斯特)治疗后,其临床症状得到缓解[27]。该治疗机制是通过拮抗LTs的作用,从而减少EOS的局部浸润,减轻鼻黏膜上皮的损伤,缓解了鼻黏膜的水肿,最终改善临床症状。该研究显示,短期内联合应用口服糖皮质激素和孟鲁斯特可以控制严重的NPs。另有研究表明,联合应用鼻用或吸入性糖皮质激素和孟鲁斯特治疗NPs 3个月,可显著改善患者鼻部症状,同时可以改善其肺功能[28]。

IL抗体的作用近年来,有研究尝试从IL抗体入手治疗NPs,如静脉注射IL-5单克隆抗体可以缩小部分患者的息肉体积[29],IL-13抗体的治疗可以缓解NPs患者的鼻部症状[30]。其机制主要是通过抑制IL-5、IL-13在NPs发生和发展中的作用,如减少鼻黏膜局部EOS的浸润,减轻鼻黏膜的损伤,缓解鼻黏膜的水肿,从而延缓息肉形成和发展。IL抗体治疗NPs也是未来的研究方向。

抗IgE抗体的治疗作用肠毒素作为超抗原可使鼻黏膜相应细胞产生大量多克隆IgE抗体,通过一系列炎症反应,诱发NPs形成。抗IgE抗体的药物(如奥马珠单抗)能特异性地与血清中游离IgE 结合,减少血清游离IgE含量[31],降低与其受体的亲和力,并下调MC、嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面相应受体的数量,抑制炎症细胞的激活和炎症介质的释放,从而抑制TH2型免疫反应[32-33]。另外,奥马珠单抗也可直接通过抑制MC脱颗粒,间接通过减少EOS的浸润,从而减轻组织重塑和肺功能的改变[34]。该药物治疗NPs具有可观的潜力,但关于长期应用奥马珠单抗的安全性尚缺乏相关数据,有待于进一步的研究[35]。

抗生素的作用多项研究中提及金黄色葡萄球菌上皮内感染可能会导致NPs的发生,故有学者倾向于应用抗生素联合激素来治疗NPs。研究显示,口服多西环素(第1天200 mg,之后每天100 mg)治疗20天后,就可以显著缩小息肉的体积,同时也可以减少鼻腔分泌物中的髓过氧化物酶、ECP以及基质金属蛋白酶-9的浓度[36]。该治疗方法尚需要进一步的研究。

两性霉素B的洗鼻作用随着对NPs发病机制研究的深入,抗真菌治疗以其可以降低患者术后复发及控制NPs发展等作用,逐渐成为具有潜力的替代性维持疗法[37-38]。两性霉素B可与敏感性真菌细胞膜上的甾醇结合,改变细胞膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸及氨基酸的外漏,从而破坏真菌细胞的正常代谢,以抑制其生长;其次,两性霉素B还可以通过自身氧化产生的自由基对真菌细胞膜造成氧化性损伤[39]。有研究认为鼻用两性霉素B的应用可以减少鼻及鼻窦内的真菌数量,减轻由真菌性抗原所引发的局部炎症反应[40-41]。另外,通过CT扫描、鼻内镜检查等手段发现,该药可以减轻炎症黏膜的厚度[42]。局部两性霉素B的不良反应较小,其在治疗NPs方面潜力很大。

羟甲基纤维素(carboxy methyl cellulose,CMC)泡沫的作用术后NPs的复发较难控制,鼻腔局部激素喷雾和冲洗不足以提供有效的治疗,全身用糖皮质激素又有相当大的不良反应,因此,新的治疗方法亟待开发。CMC泡沫作为一种乳化剂、稳定剂和黏附剂,其与激素的混合物可用来预防NPs术后的复发,其具体用法是将4 mL CMC泡沫与适量的曲安奈德充分混合,在鼻内窥镜下注入双侧鼻窦腔内,研究显示,该方法可改善患者的临床症状[43]。

他莫西芬Duffy等[44]通过研究认为,他莫西芬可用于治疗MC介导的疾病,因此应用该药治疗与MC相关的疾病NPs是合理的,但还需要对该药物的治疗作用及其机制进行深入的研究。

鼻用呋塞米的作用有观点认为,NPs及其复发的机制是鼻腔局部黏膜组织的高度水肿,而该类水肿是继发于息肉组织的固有层对血浆及水的吸收增加所致[45],因此在NPs复发的早期,预防水肿的发生可能会得到较好的效果。呋塞米是利尿剂,也是钾钠通道蛋白的抑制剂,用于呼吸道局部黏膜后,可减少上皮细胞基底部对钠的吸收,从而减轻水肿。研究显示,呋塞米也可通过减少前列腺素E2和Fα的合成而对鼻黏膜起到保护作用[46]。有研究结果表明,患者应用呋塞米治疗5年后NPs的复发率是17.5%,而用莫米松治疗的复发率是24.2%,未接受治疗的复发率是30.0%[47],而且长期使用呋塞米较少出现不良反应,而应用糖皮质激素则会常出现不良反应,如鼻出血、鼻中隔穿孔等。因此有学者认为,呋塞米可能会代替局部用糖皮质激素作为预防慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉复发的药物。

Orai1蛋白拮抗剂的作用研究证实,以特异性较高的Orai1蛋白阻滞剂2-氨基乙酯二苯基硼酸(2-aminoethoxydiphenyl borate,2-APB)或Orai1蛋白抗体经变应性鼻炎小鼠的鼻孔滴入或经腹腔注射,可以缓解小鼠模型的鼻炎症状和变应性炎症的严重程度[48-50],而且体外实验也证明2-APB可以有效抑制人类鼻息肉组织中炎症因子的释放[51]。虽然目前尚未有Orai1蛋白拮抗剂用于临床的报道,但Orai1很可能成为研究鼻息肉的新靶点,针对该蛋白的靶向治疗方面的研究具有广阔的前景。

手术治疗手术治疗一般用于药物难以控制的病例,但在考虑手术治疗之前都应以药物治疗为主。尽管单纯的手术治疗无法完全治愈NPs,且术后复发率为5%～10%[52-53],但鼻内镜手术仍是目前治疗该病的主要方法之一[54]。另外,术后的鼻腔盐水冲洗和糖皮质激素局部喷鼻治疗,对于延缓NPs的复发仍是至关重要的。

结语对NPs的病因和发病机制的深入研究使该病的治疗方案不断得到改善,同时,新的治疗方法也在不断地探索中。但有关NPs形成和发展的关键性因素仍需深入研究,与该病相关的基因因素、鼻腔局部因素和环境因素之间的相互作用也需要进一步的探讨,只有对NPs的病理机制有了深入了解,才能为研究和开发新药和新的治疗手段提供正确方向,更能有效地对NPs进行预防和治疗。

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