非降调节FET是否优于降调节FET？

李妍，张少娣，陈圆辉，李东晗，张翠莲

(郑州大学人民医院，河南省人民医院，河南省生殖医院，郑州 450003)

近年来，随着玻璃化冷冻技术的发展，“全胚冷冻”策略(Freeze-all policy)被越来越多的应用于临床，有效减少了卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险[1-2]，选择性单胚胎移植(e-SET)策略的提出降低了多胎妊娠的风险，同时增加了冻融胚胎周期数[3-5]。冻融胚胎移植(FET)能否获得临床妊娠主要取决于冻融胚胎的发育潜能、子宫内膜的容受性及两者之间的相互作用，子宫内膜容受性缺陷是导致反复种植失败及流产的重要原因之一[6]。因此，冻融周期的内膜准备方案至关重要，目前FET内膜准备方案主要分为非降调节方案和降调节方案，前者包括自然周期、改良自然周期、促排周期、直接激素替代周期，后者指降调节后激素替代周期。目前何种内膜准备方案最优仍然存在争议，降调节方案最早应用于临床，但逐渐被非降调节方案取代[7-8]，近年来降调节方案因其改善内膜容受性的可能机制重新引起学者的注意[9]。

一、非降调节FET方案的应用现状

2011年一项全球多中心网络调查(http：∥www.ivf-worldwide.com/survey-fet-results.html)显示直接激素替代和自然周期是目前最常用的FET内膜准备方案。

1．自然周期方案：自然周期方案是最早应用于FET的内膜准备方案之一，目前仍被广泛采用，FET的时间取决于自发排卵时间及胚胎发育天数[10]。常用于月经规律、无排卵障碍的患者，优点为减少外源性激素药物干预，使子宫内膜处于自然生理状态，费用低，操作简单，缺点为增加患者超声及激素检查次数，无法灵活安排胚胎移植手术时间，周期取消率较高，接近6%[11-12]。有学者对反复着床失败患者的子宫内膜样本进行转录组学分析，发现与直接激素替代周期相比，自然周期FET方案中内膜容受性基因的表达水平更高[13]。

2．改良自然周期：应用HCG触发排卵，以期减少激素和超声检查次数，降低患者经济和时间成本，方便医生灵活安排手术时间[14]。胚胎移植时间通常为HCG日后(胚胎发育天数+2 d)。有报道认为相比自然周期，改良自然周期的妊娠结局没有明显差异，但能明显减少患者就诊次数[15]，而和激素替代周期相比，活产率无明显差异[16]。

3.直接激素替代周期：在早卵泡期启动雌激素促进内膜增殖，目的为抑制卵泡发育，根据雌激素给药方法分为固定剂量方案和递增给药方案，适用于无激素应用禁忌证或有排卵障碍的患者[17]。该方案优点是容易掌握和控制，能减少患者来院次数及检查费用，缺点是过多的激素药物干预影响生理状态，早发排卵及黄素化等造成周期取消。有报道指出该方案的周期取消率达1.9%～7.4%[18-19]。2012年一项多中心回顾性分析认为，直接激素替代周期与自然周期相比有较高的妊娠丢失率，推测可能与激素替代组较高的PCOS人群比例及超生理雌激素环境有关[20]。

4．促排方案：应用小剂量口服促排卵药物或促性腺激素(Gn)进行卵巢轻刺激，促进内源性雌激素分泌，促进内膜生长，适用于排卵障碍患者。有学者认为促排方案能够促进卵泡发育，改善黄体功能，从而改善妊娠结局[21]。缺点为存在卵巢过度刺激的可能，且超生理剂量的雌激素水平可能影响内膜容受性。最近的一项系统评价提示，相比于自然周期方案，Gn或克罗米芬促排周期方案的FET活产率并未改善[22]。

二、降调节FET方案的适用人群及应用现状

降调节方案最早应用于赠卵周期FET[23]，优点是可能提高内膜容受性，减少超声和激素监测次数，降低周期取消率，且胚胎移植的时间更灵活，对薄型内膜、高龄患者等可延长内膜增殖期时间。缺点是延长治疗周期持续时间，增加医疗花费及药物使用剂量，可能有非经期出血等不适症状，flare-up作用可能导致卵巢囊肿形成。降调节FET方案的适用人群还在探索阶段，根据疾病的不同，可分为以下几类。

1．子宫内膜异位症/子宫腺肌症：子宫内膜异位症 病因不明，可能机制为内膜成熟障碍或孕酮抵抗及生化指标的紊乱损害种植窗[24]，GnRH-a目前是公认的有效治疗药物[25]。一项回顾性队列研究发现对子宫内膜异位症患者冻融周期采用降调节方案准备内膜，与新鲜周期移植相比，可获更好的妊娠结局[26]。2013年一项回顾性队列研究纳入子宫腺肌症患者(年龄<38岁，不超过2次FET，宫腔形态正常)，同时排除输卵管积水、肌瘤手术史等，结果发现在移植胚胎数目及质量可比的情况下，降调节组较常规激素替代治疗(HRT)组胚胎种植率、临床妊娠率及继续妊娠率均显著改善[27]。

2．多囊卵巢综合征(PCOS)：2017年一项研究纳入高雄激素PCOS患者，发现降调节组的持续妊娠率显著高于直接激素替代组[28]。国内一项回顾性研究纳入190例PCOS患者，发现降调节准备内膜方案可明显降低移植前后的LH水平，明显增高种植率和临床妊娠率[29]。另一项回顾性队列研究纳入139例第1次直接激素替代周期胚胎种植失败的PCOS患者，结果发现，再次移植采用降调节方案的种植率及临床妊娠率均显著高于直接激素替代组，而异位妊娠率、多胎率及早期流产率两组间无明显差别[30]。

3.多次胚胎种植失败：国内一项小样本回顾性分析发现对于宫腔形态正常的多次胚胎种植失败患者，降调节-FET组可获得较高的生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率及继续妊娠率，进行Logistic回归分析发现，降调节方案的应用与临床妊娠率显著相关，考虑与GnRH-a对内膜容受性的改善有关[31]。另一项自身对照研究发现降调节组子宫内膜A型比例显著高于非降调节组[32]。

三、有无最优的内膜准备方案

有研究认为降调节FET方案能得到更好的临床结局[33]，但2013年一项meta分析显示自然周期、直接激素替代方案、降调节方案在不孕人群的临床妊娠率、持续妊娠率及活产率并无明显差别[34]。2016年一项系统评价纳入33项临床研究，比较自然周期、改良自然周期、直接激素替代周期、促排周期及降调节周期，发现目前没有证据证明存在最优的冻融周期内膜准备方案[22]。2017年一项系统评价分析提示没有证据表明一种内膜准备方案是最优的，但这项分析没有将人群按疾病分类，所以结论可能不适用于各种疾病的不孕妇女[35]。

四、结论

综上，目前没有证据表明存在最优的冻融周期内膜准备方案，对于因子宫内膜异位症、子宫腺肌症、PCOS等不孕症患者，尤其是有移植失败史的人群，降调节方案准备内膜是其可供选择的方案，但缺乏高质量临床研究支持。降调节FET方案能否改善子宫内膜容受性的机制性研究仍在探索阶段，亟需高水平的随机对照实验(RCT)进一步验证降调FET方案的适应人群。