我们能使GnRH激动剂方案中卵巢过度刺激综合征降为零吗？

叶虹

(重庆市妇幼保健院遗传与生殖研究所，重庆 400013)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是潜在威胁妇女生命的严重医源性并发症。过去OHSS的发生比较罕见，最早认识OHSS是1943年首次使用促性腺激素诱导排卵，第1例因OHSS死亡的案例于1951年由Gotzsche报道，之后逐渐发现OHSS是几乎所有促排卵药物诱导排卵的可能并发症。随着辅助生殖技术(ART)的发展，促排卵药物的大量使用，OHSS的发生已不再罕见，轻度OHSS发生率约20%～33%，中度约3%～6%，重度约0.5%～5%[1]，并已成为ART助孕治疗的主要并发症之一。因此，减少甚至根除OHSS是提高ART治疗安全性的关键。OHSS往往发生在促排卵药物诱导排卵(OI)或控制性促排卵(COS)行人工授精或体外受精助孕的妇女，发生时间是在黄体期或早孕期。同样，OHSS在自然妊娠的妇女也有极少数的发生[2]。临床上，OHSS诊断并不难。首先，有促排卵药物及人绒毛膜促性腺激素(HCG)使用史，发生在促排卵后的黄体期或早孕期。基本特征是卵巢增大和血管内液体转移至第三腔隙，出现腹水、胸水、全身水肿及血液浓缩等。按OHSS发生的时间分为早发和晚发OHSS。早发OHSS发生在HCG注射后<10 d，与卵巢反应及HCG注射密切相关，可发生在所有促排卵妇女。晚发OHSS发生在HCG注射后≥10 d，与内源性HCG产生及使用HCG行黄体支持密切相关，与卵巢反应性的关联不大，易发生重度OHSS，重度OHSS中约70%来自于晚发OHSS。

一、OHSS病因及病理生理改变

OHSS的确切病因和发病机制尚不清楚，但现已知OHSS的发生与HCG密切相关，如果体内没有HCG的存在，OHSS将不会发生，而且早孕HCG的刺激是OHSS持续存在和重度OHSS的主要危险因子。大量的血管活性物质产生被认为是发生OHSS的病理生理基础，这些血管活性物质包括肾素-血管紧张素、血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素(PG)及其它的细胞因子等。出现在卵泡发育和黄素化过程中的这些大量促血管生成物质有可能促进生理性新生血管生成，改变毛细血管通透性，表现为毛细血管壁的损害，致血管内液体的漏出，引起腹水、胸水和弥漫性水肿等，严重者可因肾功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征而致死亡。VEGF似乎在OHSS的病生作用方面扮演了重要角色，已有证据显示，VEGF由卵泡颗粒细胞分泌，VEGF水平与OHSS严重程度正相关，HCG增加VEGF分泌，其他大量血管活性因子均通过直接或间接方式刺激VEGF分泌[3-4]。另外，血清雌二雌(E2)也可能在OHSS的病生作用方面发挥了作用，虽然这个作用的机理并不清楚，但高血清E2的确是OHSS的危险因素。最近有研究显示，囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)能增加腹腔的腔隙活动，引起液体转移和腹水，而E2可上调CFTR表达[5]。因此，E2可能是引起OHSS发生的潜在因子。

二、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂方案的特点

GnRH是下丘脑分泌产生的神经激素，是由10个氨基酸组成的肽类激素，主要生理作用是使黄体生成素(LH)释放，也能使卵泡刺激素(FSH)释放。GnRH激动剂是一类GnRH的十肽类似物，可与垂体GnRH受体结合，促进FSH及LH释放，持续应用可抑制垂体促性腺激素和卵巢性腺激素的合成和释放。所有GnRH激动剂制剂的作用都分为两个阶段：激发效应阶段和降调节效应阶段，GnRH激动剂与GnRH受体结合，首先引起垂体FSH和LH的大量释放，上调GnRH受体量，该作用约发生在给予GnRH激动剂的12 h内，称为激发效应阶段；随后，持续GnRH激动剂刺激则引起降调节效应，即垂体FSH和LH合成与释放抑制，垂体GnRH受体量下调，卵泡发育停滞，性激素水平下降至绝经期水平，造成卵巢暂时性去势，从而在外源性给予促性腺激素促卵泡发育过程中能有效抑制早发内源性LH峰，减少取消周期率，改善卵泡同步化，增加获卵数，提高卵母细胞和胚胎的质量，改善子宫内膜接受性，提高妊娠率等，但该方案进行COS扳机则必须使用HCG。因此，GnRH激动剂COS方案具有同步化卵泡发育数目多，血清E2水平高及使用HCG扳机等易发OHSS的特点。

三、OHSS的预防措施

由于OHSS是ART严重的医源性并发症，必须避免或尽量使其程度最小化，其预防措施包括4个环节：高危人群识别，COS方案选择，扳机及胚胎移植选择等。

1.高危人群识别：据报道，高危人群的OHSS发生率已达17%～31%[6]，故高危人群的识别是防治OHSS的关键。根据促排卵时间的不同，分为促排卵前和促排卵中/后的高危因素。促排卵前的高危因素包括：年轻(<35岁)及身体瘦弱的妇女；卵巢对促排卵药物高度敏感，如多囊卵巢综合征(PCOS)患者；血清抗苗勒氏管激素(AMH)高水平；既往有OHSS病史者和过敏体质者等[7]。促排卵中/后的高危因素包括：多卵泡发育；血清E2水平高；早孕期的内源性HCG分泌；使用HCG促排卵或维持妊娠黄体等。

2.COS方案选择：原则上，OHSS高危人群建议选择GnRH拮抗剂方案，循证证据显示GnRH拮抗剂方案较GnRH激动剂降调方案可明显降低OHSS发生率[1，8-9]；也有研究结果显示采用克罗米芬进行COS可明显降低OHSS发生率[10]。但无论GnRH拮抗剂或激动剂方案，均建议小剂量促性腺激素启动，若COS反应过度也可进行“coasting”，PCOS患者建议给予二甲双胍等措施[11]。总之，COS应尽量避免卵巢高反应，减少卵泡发育数目和E2水平以减少OHSS发生或程度。

3．扳机：循证证据显示GnRH拮抗剂方案中选择GnRH激动剂扳机能明显降低OHSS发生率[1，8]。但在GnRH激动剂方案中一旦COS反应过度是无法用GnRH激动剂代替HCG扳机的，如何进行扳机呢？取消扳机可使OHSS发生降为零，但该周期也随之被完全放弃，对患者而言是难以接受的一种方法。通常患者不愿意放弃该周期，那么减少HCG剂量扳机是否可以减少OHSS的发生同时又挽救该周期呢？目前涉及HCG扳机剂量与OHSS发生关系的研究有一些报道，但结论并不统一。如：一项关于100例OHSS高危患者的RCT研究中，对比5 000 U与10 000 U HCG扳机的效果，结果发现5 000 U与10 000 U的OHSS发生率分别为2.0%和8.3%，但差异并无统计学意义(P>0.05)[12]。另一篇研究比较HCG 4 000 U与6 000 U扳机的效果，其OHSS发生率分别为3.6%与4.9%，差异无统计学意义；获卵率、受精率及妊娠率两组间比较亦无显著性差异(P>0.05)[13]。目前关于减量HCG扳机是否能减少OHSS发生，证据尚不充分，故不建议做常规选择[8]。另外，扳机阶段采用一些辅助治疗有可能减少OHSS发生，如：多巴胺受体激动剂可减少VEGF的产生从而减少OHSS发生。有报道显示HCG注射日开始给予卡麦角林0.5 mg/d×8 d，可减少早发OHSS发生，不影响妊娠结局，也不增加其他副反应[8，14]。再如：羟乙基淀粉和甘露醇等扩容剂也可能减少中重度OHSS的发生且不影响妊娠结局[15]。

4.胚胎移植：对OHSS高危人群放弃鲜胚移植进行全胚冷冻可避免内源性HCG作用，几乎可消除晚发OHSS风险，同时可积极治疗减轻或减少早发OHSS的发生。对胚胎移植者，建议使用黄体酮进行黄体支持，不建议使用雌激素和HCG黄体支持，这样可减少OHSS发生同时不影响妊娠结局。此外，有研究表明黄体酮给药途径也不影响妊娠结局[16]。

综上所述，GnRH激动剂方案易发生OHSS，若想使该方案OHSS降为零，取消HCG扳机则可消除OHSS，但该周期被完全放弃，患者难以接受；对OHSS高危人群实施全胚冷冻，可几乎消除晚发OHSS风险，但早发OHSS风险并不降低。其他措施包括：减少促性腺激素剂量，coasting，PCOS患者使用二甲双胍处理，减少HCG剂量扳机，黄体支持不使用HCG而仅使用黄体酮，辅助使用多巴胺受体激动剂、扩容剂等，但这些措施仅可能减少OHSS的发生或程度，并不能消除OHSS。