“卵泡期长方案”中添加LH是必须的吗？

刘思邈，邓成艳

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

正常育龄妇女单次注射长效曲谱瑞林3.75 mg后2周，内源性的性激素几乎被完全抑制，3～4周后卵泡刺激素(FSH)水平逐渐恢复，7～8周后E2水平开始上升，而对黄体生成激素(LH)的抑制作用可持续至给药8周以后[1]。早卵泡期长方案，即在早卵泡期单次给予长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)3.75 mg进行垂体降调节，30 d后随着体内FSH水平的逐渐恢复，开始启动促性腺激素(Gn)，使用药物刺激卵巢中的多卵泡发育，而LH的持续被抑制状态可以避免内源性LH峰的产生[2]。这种单次给药降调节的方法简单、方便，避免患者多次往返医院就诊，避免多次注射短效GnRH-a带来的痛苦。

进行药物降调节后，垂体会出现“暂时性、药物性去势”状态，其分泌FSH和LH的功能受到抑制，这两种激素水平下降至基础值以下，此时卵巢内的卵泡募集和生长出现暂时停止，这就使得卵巢内基础窦卵泡的大小比较均匀[3]。垂体达到降调节常用的标准是：Gn启动前血清E2≤50 pg/m1(183 pmol/L)，LH<5 U/L，卵泡直径5～10 mm及子宫内膜厚度≤5 mm。

GnRH-a长效制剂，缓释作用于下丘脑-垂体，垂体呈现一段时间的药物去势状态，Gn降低。由于基础状态的个体化表现，患者对降调的反应不同，4周后，可能有几种状态：个别患者垂体被抑制不足，需要再注射第2针GnRH-a降调；一部分患者垂体被抑制得恰到好处，FSH≥3 U/L，窦卵泡直径≥5 mm，可以及时启动Gn；一部分患者垂体被抑制过度，FSH<3 U/L，则需要等待，相应推迟启动时间。

由于不同品牌的GnRH-a长效制剂的分子结构不同，不同药物对垂体分泌的FSH及LH抑制作用的效果存在差异。有研究报道，单次给予长效GnRH-a 3.75 mg，3周后亮丙瑞林组患者的血清FSH、LH及E2水平均显著高于曲普瑞林组，6周后亮丙瑞林组FSH及E2水平仍显著高于曲普瑞林组，但LH水平两组间比较无统计学差异[4]。

基础状态的个体化表现和不同品牌的GnRH-a长效制剂，导致了患者对降调的反应不同，垂体被抑制程度迥异，垂体恢复速度快慢不一。Gn启动的时间是根据性激素水平及窦卵泡大小，于降调节30～45 d不等，之后启动。

Gn启动主要是依靠较大剂量的外源性FSH刺激卵巢内多个卵泡同步生长，这就能募集更多的成熟卵泡。而内源性LH处于较低水平可以有效阻止Gn刺激卵巢过程中发生过早的内源性LH峰。但是，卵泡的发育和卵母细胞的成熟是一个复杂的生理过程，卵泡的生长过程符合“两细胞两促性腺激素”理论，LH是把双刃剑，体内血清LH水平过低时E2的合成会减少，卵泡发育变慢，卵泡数目减少，这就需要增加Gn剂量以及Gn天数；反之，若血清LH水平过高，早卵泡期过高的LH水平会引起卵巢分泌雄激素水平过高，导致卵泡闭锁，进而影响卵母细胞质量，后续生长的卵泡可能出现过早黄素化，影响胚胎质量[5]。因此，认为垂体降调节后LH水平处于0.5～2.5 U/L之间较为适宜，这个水平范围均可获得正常的卵巢反应[5]。

卵泡的募集生长主要需要FSH，LH在自然周期卵泡早期的发育中虽然作用弱小，但也不可缺少，LH增加颗粒细胞对FSH的敏感性，促进卵泡募集。通过测定正常人类直径3～20 mm卵泡的颗粒细胞和卵丘细胞的LH受体(LHR)和FSH受体(FSHR)表达情况发现：在卵泡发育早期已存在LHR，卵泡发育过程中LH受体水平较稳定，数值约为排卵前峰值的10%，FSHR数量随着卵泡发育增大逐渐减少[6]。

LH对非优势卵泡又存在负性选择的作用，卵巢内每个卵泡都有LH的上限值，当 LH超过上限值时卵泡出现退化闭锁。但由于大卵泡的LH上限值高，当LH上升但并未超过其上限值时，大卵泡会继续发育；而小卵泡的LH上限值较低，当LH水平超过其上限值时，小卵泡会发生退化。有研究报道，健康生长的卵泡其LHR的数量随卵泡直径的增大显著增加，而非优势卵泡上的LHR则不表现该趋势，且LHR数量明显少于处于生长趋势的卵泡[7-9]。

优势卵泡发育的过程中，对FSH依赖逐渐下降，而对LH的依赖逐渐升高。卵泡发育到直径≥14 mm时，FSH在雌激素的协同作用下，诱导优势健康卵泡的颗粒细胞LHR的突增，并随着卵泡发育成熟，颗粒细胞与内膜细胞上的LHR快速增加；而非优势卵泡的颗粒细胞表面LHR表达低下。卵泡晚期，LH取代FSH部分作用，有利于优势卵泡的选择和维持，优势卵泡由于存在大量的LHR，在FSH水平出现生理性下降的状态时，可在FSH和LH共同作用下维持继续发育；而LHR数量少的卵泡，在FSH降低时会发生退化闭锁，这就保证了自然生理状态下每个周期仅有1个卵泡发育成熟并排卵。

LH峰促进卵泡最后成熟，黄体形成及维持黄体。LH还可以直接作用于子宫内膜LHR，支持内膜的发育，改善容受性。LH对于卵泡正常发育和内膜容受性都是必需的。在调节甾体激素的合成中发挥关键作用，但是单用LH卵泡不会生长。

卵泡早期发育过程中，LH能够帮助卵泡的生长和发育，后期能够促进卵母细胞的成熟。LH的主要靶器官是卵巢的泡膜细胞和卵泡里的颗粒细胞，既可以增加这两种细胞上LH/HCG受体数量，又通过作用于卵巢泡膜细胞上的LHR，刺激细胞色素P-450 c17-羟化酶(P-450c17)的表达，促进雄激素的合成，作为E2合成的底物；卵泡晚期刺激颗粒细胞LHR的表达，增强雌激素的正反馈作用，有助于月经中期Gn峰值的分泌；诱导颗粒细胞生成孕酮；LH峰抵消卵母细胞成熟抑制因子(OMI)的抑制作用，触发卵母细胞的减数分裂恢复、促进卵丘的膨胀以及与颗粒细胞的分离；LH峰在少量孕酮的配合下，增强卵泡壁溶解酶(纤溶酶原转化为纤溶酶)的活性，导致卵泡壁溶化和松懈，卵泡破裂，排卵发生，利于受精。LH峰触发排卵后，继续促进黄体形成和孕酮的分泌，维持黄体功能。因此，生理水平的LH对卵泡的发育显然是重要的，如果LH水平的异常则导致卵泡发育的异常。

在决定外源性Gn的选择和剂量及刺激时间的策略时可以借鉴自然周期卵泡发育的规律。Gn启动时，如果LH水平在0.5～2.5 U/L之间，一般可以获得正常卵巢反应，大剂量的外源性FSH刺激多个卵泡同步生长，不必同时添加LH；如果血清LH水平<0.1 U/L，LH的过低水平会影响卵泡发育和卵母细胞质量[10]，Gn启动时给予大剂量的外源性FSH和小剂量LH来刺激多个卵泡同步生长；如果在给予大剂量的外源性FSH制剂4～6 d时，卵泡表现出“慢反应”，则需要及时添加小剂量LH[11-12]。外源性给予LH会增加卵母细胞的成熟度和胚胎的质量[13]。卵泡发育到直径≥14 mm时，如果内源性仍然LH水平过低，此时添加较大剂量的LH有利于卵母细胞的成熟，同时减少小卵泡数，有利于取卵后的受精[14-15]。内源性LH分泌逐渐恢复也会改善卵母细胞的质量和内膜的作用，显著提高临床妊娠率。

综上所述，降调后Gn启动时垂体的状态和随后的恢复与Gn的选择和剂量及刺激时间密切相关[10]。制定个体化控制性促排卵方案，有助于获得良好的妊娠结局。