丙戊酸钠缓释片联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗效及不良反应

孙世华

精神分裂症是一种病因不明的精神病，多起于青壮年，具有感情、思维、行为等多方面障碍及精神活动不协调，常缓慢起病，而且治疗困难[1]，需反复更换治疗药物，给患者及家属带来极大痛苦[2]。临床关于难治性精神分裂症的治疗方法很多，包括药物治疗、电休克治疗、电流刺激疗法等，但药物治疗仍属首选[3]。虽然现在不同用药方案治疗精神分裂症的方法很多，但是仍然有很多临床患者对药物治疗反应欠佳甚至无效[4]，以致精神分裂症患者发病率和死亡率不断提升，增加了患者家庭及社会的经济负担。本溪市康宁医院针对2014年12月至2016年5月收治的98例精神分裂症的患者进行研究，分别采用不同的药物治疗方法，拟寻求难治性精神分裂症最佳治疗方案。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准纳入标准：根据Conley提出的难治性精神分裂症的标准[5]，阴性和阳性症状量表评分≥60分；近5年内用过两种以上化学结构的抗精神病药物，无效或效果极差；入院前生化常规、血尿常规、脑电图、心电图检查均正常；社会适应不良或功能退缩。排出标准：妊娠期或哺乳期的妇女；脑气质性疾病的患者或严重自杀倾向的患者；酒、药物滥用或依赖的患者；对本研究药物过敏或不耐受的患者；精神分裂症首次发作的患者。

1.2 一般资料回顾性分析本溪市康宁医院2014年12月至2016年5月收治的98例难治性精神分裂症患者资料，所有患者均符合病例入选标准。按照不同给药方法随机将患者分为两组，研究组49例患者中，男25例，女24例，年龄20～57岁，平均（32.5±7.8）岁，病程2～18年，平均（8.1±4.6）年；对照组49例患者中，男26例，女 23例，年龄19～57岁，平均（33.7±6.5）岁，病程 2.5～18年，平均（8.3±4.5）年；两组患者阳性和阴性症状量表（PΑNSS）评分为60～120分，平均（94.54±2.38）分。两组患者的一般临床资料方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法98例患者均给予氯氮平（齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字 H37022819）进行治疗，初始剂量控制在每日25 mg，1周后逐渐增加剂量，最高剂量不超过每日300 mg，平均用药剂量为每日150 mg，疗程为2个月。研究组患者在此基础上每日给予丙戊酸钠缓释片（喜复至，信东生技股份有限公司，批准文号：国药准字HC20120017，规格：0.5 g×30 s/瓶）进行治疗，起始剂量通常为每日10～15 mg/kg，随后递增，一般剂量为每日20～30 mg/kg，疗程为2个月。治疗期间对所有患者进行血尿常规、肝肾功能、血压、心电图、脑电图的监测，必要时患者可合并抗组胺、抗胆碱等治疗。

1.4 观察指标观察两组患者临床治疗有效率以及不良反应发生率，同时比较治疗前及治疗后 8周两组患者PΑNSS量表评分情况。

1.5 疗效评定标准[6]PΑNSS量表评分标准包括33个项目，30个基础项目，分别由阳性量表、阴性量表和一般精神病理量表组成，阳性量表和阴性量表得分范围是 7～49分，一般精神病理量表得分范围是16～112分，总分（粗分）：30项得分总和。3个补充项目一般不计入总分，PΑNSS量表评分分数越高，说明精神症状越严重。根据PΑNSS评估临床疗效，痊愈：减分率≥80%；显著进步：80%＞减分率≥50%；好转：50%＞减分率≥30%；无效：减分率＜30%。总有效率（%）=（痊愈例数+显著进步例数+好转例数）/总例数×100%；显效率（%）=（痊愈例数+显著进步例数）/总例数×100%。

1.6 统计学分析对所得资料数据进行统计学处理分析，计数数据以±s表示，采用t检验，两组率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较治疗后，两组患者显效率比较无统计学意义（χ2=0.37，P＞0.05），但临床总有效率比较，研究组显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.36，P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

表2 两组患者治疗前及治疗8周后PΑNSS评分比较(分,±s)

表2 两组患者治疗前及治疗8周后PΑNSS评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后阳性症状 阴性症状 一般神经病理症状 PΑNSS总分对照组 49 23.56±5.12 15.73±2.36 22.37±7.49 16.28±3.17 41.20±7.11 25.44±5.35 80.27±17.45 50.39±9.28研究组 49 24.51±4.79 10.86±1.86 22.35±7.52 11.34±2.59 40.14±6.05 22.29±3.36 80.03±18.69 44.49±7.81 t值 0.949 11.352 0.013 8.444 0.795 3.488 0.066 3.405 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 PΑNSS评分比较两组患者治疗前 PΑNSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。各组与治疗前比较，经8周的临床治疗PΑNSS阳性症状、阴性症状、一般神经病理症状及PΑNSS总分均有所下降，研究组效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 不良反应比较治疗后，研究组患者发生嗜睡2例，头晕2例，恶心1例，体重增加1例，不良反应发生率为12.2%（6/49）；对照组患者发生嗜睡1例，头晕2例，恶心1例，体位性低血压1例，转氨酶增高2例，椎体外系反应1例，不良反应发生率为 16.3%（8/49）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.33，P＞0.05）。部分患者的不良反应无需处理可自愈，其他对症处理后改善或很快症状消失。

3 讨论

精神分裂症是神经科疑难病症，可对患者的生活质量及社会功能健康都有明显影响，其症状主要包括[7]：①认知功能受损：记忆障碍、注意力下降及执行功能障碍等；②阴性症状：兴趣缺乏、意识缺乏、感情淡漠及反应迟钝等；③阳性症状：幻觉、思维紊乱、运动障碍等。有研究指出，一般人群终身患精神分裂症的患病率为 1%[8]。许多精神分裂症患者对口服药物依从性差，耐受性及不良反应上也有一定的局限性。

传统的抗精神病药物可以通过阻断多巴胺受体对精神分裂症的阳性症状有改善，而对阴性症状则无效，其不良反应为释放更多的催乳素，形成催乳素血症，使患者产生认知功能损伤，对其肝功能等都有着不良影响[9]。丙戊酸钠缓释片主要通过中枢神经系统来发挥其药理作用，主要成分丙戊酸盐有抗惊厥作用，普遍研究认可，服药后导致体内γ-氨基丁酸（GΑBΑ）水平上升[10]，但具体作用机制尚不清楚，临床常用于各型癫如癫小发作、肌阵挛性癫、局限性发作、大发作和混合型癫的治疗。氯氮平为苯二氮䓬类药物，主要作用于脑边缘系统的多巴胺受体，调节多巴胺受体与D1、D2结合功能。研究已证明，氯氮平治疗难治性精神分裂症比其他物更有效[11]，而单一使用氯氮平治疗难治性精神分裂症效果不佳的患者，合用丙戊酸钠和碳酸锂这些心境稳定剂后会有一定疗效。

氯氮平联合丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症临床已广泛得到应用。房金涛等[12]研究采用简明精神病量表（BPRS）及药物不良反应量表（TESS）评定疗效及不良反应，结果显示氯氮平合并丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症患者的阳性、阴性症状均有效，总有效率较高，尤其对于女性及年龄＜22岁的患者疗效更好，对激活因子及敌对猜疑因子疗效较佳，不良反应轻。张艳琦等[13]研究氯氮平联合丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症患者的临床疗效显示，治疗8周后两种药物合用组患者PΑNSS的P、N、G、T因子较治疗前显著降低，且显著好于单用氯氮平组的患者。本研究在以往试验参照下，通过丙戊酸钠缓释片联合氯氮平与单独使用氯氮平进行对照分析，根据PΑNSS评估临床疗效，结果显示所有评分均下降，与单独用药组比较，差异均有统计学意义，与上述研究结论一致。但药物应用后的不良反应表现有所不同，可能与不同丙戊酸钠的不同剂型种类有关，本研究应用的是丙戊酸钠缓释片，比一般的片剂药物有效成分按设计方案缓慢持续释放药物，可以有效减少服用的次数，在药理作用上可能避免发生更多不良反应，但这一结论还需要比较丙戊酸钠缓释片和普通丙戊酸钠药片研究才能确定，有待进一步深入研究。

综上所述，丙戊酸钠缓释片联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗效显著，丙戊酸钠缓释片药效比较平稳，不良反应少，疗效优于氯氮平单药治疗。

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