口服糖皮质激素在治疗慢性鼻-鼻窦炎中的安全性分析

薛明 张维文程宇晟

慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是一种常见的鼻腔鼻窦黏膜的慢性非特异性化脓性炎症，在各年龄段均可发病，曾有报道[1]该病在发达国家的发病率可达16%。常见的临床表现有鼻塞，流涕，头面部胀痛和嗅觉障碍等，对患者的生活质量有严重的影响，甚至还可能引起颅内、眶内和肺部的并发症。目前对慢性鼻-鼻窦炎的药物治疗主要有抗炎类药物，抗菌药物，黏液溶解促排剂及抗过敏药物。但常规药物及手术治疗对难治性鼻-鼻窦炎或伴发鼻息肉的患者常无法达到理想的疗效。在慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2012年，昆明)[2]中明确指出口服糖皮质激素可用于该两类患者。但临床上与口服糖皮质激素相关的安全性研究报道却寥寥。本研究希望通过制定合理有效的口服激素剂量及疗程，随访用药后不良反应，并行相关检验对照，从而明确口服糖皮质激素的安全性。

资料与方法

1 一般资料

选取2016年6月～2017年3月在上海市中西医结合医院耳鼻咽喉科病房收治并确诊为慢性鼻-鼻窦炎伴息肉（chronic rhinosinusitis with nasalpolys，CRSsNP）的患者56例，排除糖皮质激素的使用禁忌，如严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、近期胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、药物控制不良的糖尿病等。患者平均年龄51.4岁，病程3月～10年不等，男性37名，女性19名，随机分配于对照组（21例）及观察组（35例）中。

2 治疗方法

观察组患者给予泼尼松40mg/d口服3天，20mg/d口服3天及10mg/d口服24天，并同时给予鼻用糖皮质激素（布地奈德）每天1次。对照组患者仅给予鼻用糖皮质激素（布地奈德）。两组疗程均为1个月。

3 观察指标

①首先在入组时收集患者的一般情况，包括患者的性别、年龄、病程长短及有无糖尿病、高血压病史。②分别在用药前及停药后2月时测量记录患者的血压情况。③分别在用药前及停药2月后监测患者的肝肾功能及血脂血糖情况，指标包括总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、尿素、血清总胆固醇、高密度胆固醇、低密度胆固醇、甘油三脂及空腹血糖。④停药后2月时回顾患者用药后的不良反应，主要记录的内容有胃肠道表现如恶心呕吐、反酸嗳气、腹痛腹胀、食欲亢进或食欲不良等；精神症状，如情绪亢进、失眠、易疲劳等；皮肤症状，如痤疮、瘀斑、毛细血管扩张或多毛等。以及其他病人主诉的不良反应如肌肉酸痛等。

4 统计学方法

对观察组及对照组数据应用SPSS 19.0统计学软件进行分析、处理，正态计量资料“±s”表示，正态计量数据采用t检验，计数资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组CRS患者一般资料比较

两组病人的年龄、病程、性别及高血压、糖尿病患者的比例见表1。患者构成无统计学差异，P值大于0.05。

表1 一般情况

2 两组CRS患者治疗前后血压变化比较

观察组及对照组用药前后收缩压及舒张压行配对t检验，两者P值均大于0.05，血压变化差异无统计学意义。用药前后观察组血压与对照组血压行独立样本t检验，两者P值同样大于0.05，见表2。

表2 血压（mmHg）改变情况

3 两组CRS患者治疗后肝肾功能，血脂及血糖指标变化比较

肝功能选取了总胆红素，直接胆红素，丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶这四项指标。肾功能选取肌酐及尿素这两项指标。血脂选取血清总胆固醇、高密度胆固醇、低密度胆固醇及甘油三脂这四项指标。血糖选取空腹血糖。行t检验得出P值均大于0.05，用药前后指标差异无统计学意义。

表3 肝肾功能、血脂、血糖变化情况

对照组治疗前 治疗后 P值22.2±8.8 24.6±8.7 0.2173血清总胆固醇 5.013±0.988 5.231±1.094 0.2799 4.857±0.813 4.529±0.967 0.1814高密度胆固醇 1.315±0.292 1.392±0.369 0.2184 1.325±0.305 1.39±0.293 0.3993低密度胆固醇 3.079±0.844 2.879±1.007 0.3709 3.080±0.707 2.583±0.969 0.0631甘油三脂 1.556±1.581 1.637±1.927 0.4601 0.992±0.453 1.031±0.403 0.6733空腹血糖 5.65±1.30 5.37±2.04 0.4409 5.20±0.84 5.41±0.95 0.3269检验指标 观察组治疗前 治疗后 P值门冬氨酸氨基转移酶 20.5±9.4 22.6±6.9 0.1441肌酐 66.9±14.9 61.9±12.9 0.0861 66.3±15.9 62.7±16.1 0.3916尿素 5.65±1.32 5.41±1.47 0.4331 5.31±1.30 4.48±1.11 0.0696

4 两组CRS患者治疗后不良反应发生情况

观察两组患者用药后的不良反应，未出现恶心呕吐、腹痛腹胀、食欲不振等症状，也未出现皮肤黏膜改变及肌肉酸痛症状。出现较多的不良反应为反酸嗳气、食欲亢进及失眠。患者主诉症状均较轻，对生活影响不大，停药后2月随访时症状均已消失。两者的P值均大于0.05，两组的不良反应发生率差异无统计学意义。

表4 不良反应发生情况

讨论

CRS的发病原因主要与急慢性感染、黏膜肿胀、窦腔内炎症迁延不愈有关，同时鼻腔鼻窦反复变应性炎症引起的损伤造成鼻黏膜的增生、重塑会形成鼻息肉，进一步堵塞鼻窦开口，导致引流不畅。口服糖皮质激素是一种有效的抗炎手段，其作用机制为：通过降低血管的通透性来降低腺体对胆碱能刺激的反应，并抑制嗜酸粒细胞向炎性部位的移行和趋化，降低多种细胞产生细胞因子的速度。还能稳定黏膜上皮细胞和血管内皮细胞的屏障作用，同时具有明显的抗炎和抗水肿作用，能缓解鼻塞，抑制息肉的形成和复发[3，4]。

虽然目前鼻用激素已广泛应用于临床CRS及鼻炎的治疗中，且其安全性及有效性均得到多项研究的证实[5]，但对于伴随鼻息肉或反复复发的CRS患者常无法达到理想的疗效[6]。鼻用喷雾剂在患者鼻腔内黏膜肿胀或息肉堵塞时，难以到达特定部位发挥作用，且可能引起鼻腔干燥，鼻结痂，鼻出血等副作用。研究表明[1]口服糖皮质激素相对鼻用激素能更快的缩小息肉体积并且快速改善临床症状。在EPOS（2012）[5]中明确提到：对于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴随息肉的患者，口服糖皮质激素的推荐级别定为A（证据分级为Ia）。但对于不伴有鼻息肉的鼻窦炎患者则将推荐等级定位C（证据分级为IV）。究其原因，与缺乏相关文献研究支持，临床相关性不确定有关。Karn Head等[7]关于口服糖皮质激素治疗CRS的系统性回顾研究中提出，尽管目前有46篇相关文章，但其中只有8项研究符合随机对照标准，该8项研究均采用了短疗程(14～20d)，其中5项进行了双盲研究，整体研究质量不高，证据等级低。而安全性是评价激素治疗策略是否合理的最重要依据之一，相关报道则更为少见，仅3项研究中提供了明确的数据。因此，希望通过我们的研究，为更安全的使用口服糖皮质激素提供依据。

虽然长期大剂量糖皮质激素可能会导致全身不良反应，比如诱发或加剧胃十二指肠溃疡，血压升高，血糖升高，皮肤黏膜改变，特别是骨质疏松及下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制[5]。但糖皮质激素在耳鼻咽喉科疾病的使用中往往用量较小、疗程较短，Cope等[8]研究指出：以上这些不良反应发生率低。在激素治疗鼻窦炎相关的研究中也表明了这一点。Kirtsreesakul等[9]的研究中采用了每日50mg泼尼松龙2周，并接续糠酸莫米松鼻喷剂每日2次200g，10周的治疗方案。所有患者均耐受良好，未见严重不良事件，但观察组中的胃肠紊乱和消化不良更为常见，停用后的咽喉疼痛，头痛，鼻过敏及鼻出血等问题并无差异。Hissaria等[10]的研究中采取了50mg泼尼松龙2周的治疗方案，研究发现失眠的情况在观察组中出现的概率更高，而其他副作用无明显差异。Zele等[11]的研究中采取了25mg/d泼尼松龙2周并接续丙酸氟替卡松鼻喷剂每日2次400g，8周及每日2次200g，18周的治疗方案，研究发现观察组与对照组的不良事件发生概率无差异，而该剂量对基础和动态肾上腺皮质功能有抑制作用，但改为喷鼻后则能恢复正常，且没有明显的肾上腺抑制残余。

糖皮质激素有水钠储留的作用，即保钠排钾的作用，会造成高血压和水肿。还会促进脂肪分解，使得脂肪重新分布，影响血脂。还会造成肝内糖原合成的增多，并且减少葡萄糖的分解利用，造成高血糖。但CRS治疗中使用口服糖皮质激素对血压，血脂及血糖影响的相关文献报道[12]非常少见。在高血压方面，我们的研究结果发现：与对照组比较，患者的血压变化并没有差异，表明在该治疗方案下并不会造成患者血压升高，所以在治疗高血压病合并的CRS患者时同样可以采用口服糖皮质激素治疗，但因尚有个案报道[13]有患者因使用激素血压明显升高，故仍需建议患者监测血压，按时服用高血压药物并低盐饮食。在血脂方面，血浆胆固醇和甘油三脂水平的升高与动脉粥样硬化的发生有关，因此这两项是血脂测定的重点项目，本次研究分别测定了血清胆固醇、高密度胆固醇、低密度胆固醇及甘油三脂四个指标，研究结果显示泼尼松组中的该四项指标的改变与对照组比较并没有明显差异，说明在该治疗方案下并不会影响患者的血脂水平，不会增加血栓风险。本次研究中，我们还收集了患者用药前后的肝肾功能指标，P值均大于0.05，结果显示口服糖皮质激素对患者肝肾功能的影响有限。

本次研究中并未观察到恶心呕吐、腹痛腹胀食欲不振等症状，也无皮肤黏膜改变及肌肉酸痛症状。患者主诉的不良反应以反酸嗳气，食欲亢进及失眠为主，症状均较轻，对患者的生活无明显影响，且均于停药后2周～1月内消失。研究中失眠患者较多，有8例（P值0.1316），但尚未达到统计学差异。考虑失眠患者较多与告知患者睡前口服糖皮质激素有关，我们建议若出现失眠症状，可将药物服用时间提前以避免。而针对出现反酸嗳气的患者我们则建议同时口服奥美拉唑预防消化道症状。我们的结果与文献报道相符[14]。当然也有存在罕见不良事件的可能，但概率极低，本次研究并未观察到相关情况。

综上所述，本研究结果初步显示口服糖皮质激素在治疗CRS中并无明显负面影响，但本研究的样本量仍较少，特别是缺乏儿童及青少年的病例，故还需要大规模临床研究进一步论证。而在明确其安全性的前提下，也可进一步以此为基础进一步研究口服糖皮质激素治疗CRS的有效性，为临床使用提供高质量的证据，为多样化个性化的治疗CRS提供更多选择。

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4 于睿莉,朱冬冬,董震.慢性鼻-鼻窦炎鼻息肉内镜术后糖皮质激素对鼻黏膜重塑的影响[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2006,41(10):773-776.

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11 Zele TV,Gevaert P,Holtappels G,et al.Treatment of nasal polyposis with oral methylprednisolone:a double-blind,randomized,placebo-controlled trial with evaluation of clinical and biological activity[J].Journal of Allergy&Clinical Immunology,2008,121(2):265-265.

12 张罗,强华,王振刚,等.口服糖皮质激素治疗慢性鼻-鼻窦炎[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,48(2):100-102.

13 黄鲁.糖皮质激素喷鼻剂引起血压升高一例[J].中国疗养医学,2009,18(1):77-77.

14 林琛,黄立真.鼻窦炎鼻息肉内镜术后口服应用糖皮质激素疗效分析[J].现代实用医学,2015,27(9):1216-1217.