阿加曲班注射液联合阿司匹林治疗进展型脑梗死的临床疗效观察

丁 辉

（大连盛和医院神经内科，辽宁 大连 116600）

进展型脑梗死临床多见于发病后48～72 h内，神经功能缺失症状呈进行性加重，临床发病率、致残率及致死率均较高。进展型脑梗死主要与脑缺血的加重与再栓塞有关。受严格治疗时间窗限制，很大一部分患者不能及时就诊而不能接受溶栓治疗，而单纯抗血小板治疗一般效果不好，阿加曲班作为一种具有高度选择性的凝血酶直接抑制剂，是一种新型的抗凝药物。临床用阿加曲班注射液联合阿司匹林抗血小板治疗32例进展型脑梗死患者，于治疗前和治疗后2周用美国国立卫生研究院卒中量表评分评估两组患者的神经功能缺失情况，治疗组效果显著，不良反应轻微，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料：选择神经内科2012年～2015年进展型脑梗死住院患者共56例，随机分为治疗组和对照组，治疗组共32例，男性18例，女性14例，年龄42～78岁，平均年龄为64.8岁，前循环梗死24例，后循环梗死8例；对照组共32例，男性19例，女性13例，年龄40～82岁，平均年龄为62.3岁。前循环梗死23例，后循环梗死9例。所有入选患者均满足下列标准：①均符合1995年全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实为脑梗死并排除脑出血及出血性脑梗死；②全部病例均为发病在6～48 h内局灶性神经功能缺损症状呈进行性加重的进展型脑梗死；③首次发病或既往发病未留有明显神经功能缺损；④神经功能缺失评分（NIHSS）较入院时增高3分及以上者；⑤无明显意识障碍的患者；⑥近期未用过抗凝剂及抗血小板抑制剂；⑦血压＜200/110 mm Hg者。⑧无活动性溃疡出血，无出血性疾病和出血倾向及严重肝肾功能不全者近期无手术及外伤史。

1.2 治疗方法：对照组自入院后即给予阿司匹林片100 mg，1次/天口服，同时给予脑细胞保护剂、改善脑循环及降压、降糖等对症治疗；治疗组除上述相同治疗外，自进展型脑梗死诊断后尽早给予阿加曲班注射液治疗，开始治疗的前2 d，每天给予60 mg（用750 mL生理盐水稀释），24 h持续静脉泵入，之后的5 d，10毫克/次（用250 mL生理盐水稀释），q12 h静滴。

1.3 疗效评定：对所有两组患者均于治疗前和治疗后2周依据美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）进行神经功能缺失情况评定。①基本痊愈：治疗后NIHSS评分较治疗前减少90%以上，病残程度0级；②显著进步：治疗后NIHSS神经缺失评分较治疗前减少50%～89%，病残程度1～3级；③好转：治疗后NIHSS神经缺失评分较治疗前减少15%～49%；④无效：治疗后NIHSS神经缺失评分较治疗前减少程度少于15%。临床疗效评定有效例数为基本痊愈例数、显著进步及好转例数三者之和。

1.4 统计学方法：采用是SPSS18.0统计软件包进行数据分析，计量资料NIHSS评分以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。P＞0.05为无显著差异，即为无统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较：两组患者治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗14 d后治疗组患者的NIHSS评分显著低于对照组（t=-3.007，P＜0.05），治疗后两组差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较（x-±s）

2.2 治疗后两组患者临床疗效比较：治疗14 d后治疗组神经功能停止进展即总有效率（87.5%）对照组总有效率为（71.88%），2组治疗后总有效率比较（χ2=5.379，P＜0.05），2组总有效率有显著性差异，具有统计学意义。见表2。

表2 治疗组及对照组治疗2周后临床疗效观察[n（%）]

2.3 2 组患者均于治疗后第10天复查头颅CT，未发现脑出血，治疗组及对照组均未见消化道出血，治疗组见皮肤小面积瘀斑1例，经对症处理后症状消失，未予停药治疗。

3 讨 论

进展型脑梗死（stroke in progression，SIP）是指发病后经临床治疗仍进行性加重的脑梗死，一般在发病后6 h～1周内进展[1]。进展型脑梗死在脑梗死中的发生率较高，占20%～40%[2]。进展型脑梗死的早期型主要发病机制是在动脉硬化的基础上，血小板聚集形成白色血栓，同时激活的血小板启动凝血机制，使纤维蛋白原变成纤维蛋白，与红细胞一起形成牢固的红色血栓，而最终使动脉管腔狭窄，狭窄的血管腔又使血流减慢甚至停滞，使形成的血栓不断向近心端发展延长，进一步加重管腔的狭窄甚至闭塞，最终导致梗死区逐渐扩大，临床变现为神经功能渐进性恶化，因此，抑制血栓蔓延，积极抢救缺血半暗带，防止脑梗死进一步扩大，是使患者神经功能得以提高、改善进展性脑梗死预后的关键[3]。仅用传统单纯的抗血小板治疗包括双抗治疗，由于受溶栓治疗时间窗和严格适应证病例选择的限制，使很多患者失去溶栓的时机，且对于机械取栓不能实施的患者，故探索一种针对进展型卒中的有效的治疗方法极为重要。利用新型抗凝剂的抗凝治疗，挽救患者的缺血半暗带，改善脑部缺血部分的血流是一种值得研究和探索的方法。

阿加曲班是一种单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。完全可逆地与凝血酶活性部位结合，不但可与血液循环中溶解状态的凝血酶相结合，同时还可穿过纤维蛋白栅栏作用于已与血凝块相结合的凝血酶，从而促进纤溶、降解纤维蛋白、溶解血栓，还能抑制凝血酶导致的纤维形成、血小板聚集、血管收缩等一系列的反应。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，也可以有效地抑制血小板聚集和TXA2的释放。阿加曲班还可协同增强患者体内组纤溶酶原激活物的活性，激活纤溶酶溶解血栓；与肝素比较，阿加曲班是选择性的直接凝血酶抑制剂，不需要抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子来达到抗凝血的目的。对于凝结状态的凝血酶，阿加曲班较肝素和低分子肝素更直接、更有效[4]，具有起效较快、作用时间短、出血倾向小等优点。阿加曲班其特点有对凝血酶的高度亲和性，分子质量小，可以进入到血栓内部，直接结合在与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸、组氨酸、精氨酸结构），灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，激活纤溶酶，降解纤维蛋白，溶解血栓[5]。对那些陈旧或者已经部分激化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。而且该种药物是一种小分子量合成药物，能更容易的通过血脑屏障进入病灶，加速血栓溶解，更快的恢复缺血后的再灌注[6]。

阿司匹林通过抑制环氧化酶和血栓烷A2的合成，达到抑制血小板聚集的作用，阻止血栓形成。目前临床上单用抗血小板聚集治疗进展型脑梗死疗效不甚满意，采用阿司匹林联合阿加曲班注射液治疗即抗凝加抗血小板治疗，是临床上可以探索的一种治疗方法。虽然目前缺血性脑血管病最新指南上没有此两种的联合应用的建议，但是临床上通过对32例进展型脑梗死应用阿加曲班注射液联合阿司匹林治疗，发现能够有效阻止脑梗死病情进展，显著提高患者生活质量，且与对照组比较治疗效果具有统计学意义。不良反应方面，治疗组整体不良反应和对照组相似，都没有恶心、呕吐、头晕及出血等不良反应，这可能和阿加曲班可逆性与凝血酶活性位点结合有关，应用阿加曲班的治疗不会对血小板造成影响。两药联合治疗进展型脑梗死安全有效，值得临床推广应用。

[1] 黄如讯.进展性脑卒中的发病机制和危险因素[J].国外医学脑血管疾病分册,2003,11(3):3-6.

[2] Davalos A,Toni D,Iweins F,et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke:potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study(ECASS)[J].Stroke,1999,30(12):2631-2636.

[3] 李军民.进展性脑梗死的治疗体会[J].中国实用神经疾病杂志,2008,11(2):76-78.

[4] 脑卒中规范治疗专家组.阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议[J].中华老年心脑血管病杂志,2010,12(9):785-788.

[5] 李伦.阿加曲班治疗进展型脑梗死[J].中国医药指南,2012,10(33):222-223.

[6] 许俊堂.阿加曲班临床应用的进展[J].血栓与止血学,2007,13(4):180.