重复经颅磁刺激与无抽搐电休克联合利培酮治疗流浪难治性精神分裂症患者的临床对照研究

李启斌,陶领钢,石顺治,刘 训

(1. 广西桂林市精神卫生中心，广西 桂林 541001；2. 桂林医学院,广西 桂林 541001)

难治性精神分裂症(TRS)是精神科的疑难病症及治疗难点之一,约有30%的TRS对药物疗效差或完全无效,甚至恶化[1]。Remington等[2]认为抗精神病药物联合无抽搐电休克(MECT)是治疗TRS较好的增效策略。国外有研究已经显示重复经颅磁刺激(rTMS)对阳性症状(尤其幻听)、阴性症状有治疗效果[3-4],国内也有研究发现rTMS联合抗精神病类药物在治疗精神分裂症中是一种具有一定疗效的新选择[5],但对TRS治疗的国内报道甚少。本研究探讨了rTMS联合利培酮与MECT联合利培酮治疗流浪TRS患者的临床疗效和安全性,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2013年5月—2016年5月在桂林市精神卫生中心救助科住院的90例流浪TRS患者。入组标准:①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)中精神分裂症诊断标准；②符合TRS的定义标准[6]，患者过去5年至少用过3种抗精神病药,其中2种化学结构不同,每种药物治疗不少于6周,治疗剂量充分而精神症状无明显改善；③年龄18～65岁,阳性症状和阴性症状量表(PANSS)总分≥60分；④均符合MECT、rTMS的治疗适应证，无禁忌证。排除患有严重躯体疾病者，酒精或药物滥用者，妊娠或哺乳期妇女，有利培酮等药物过敏史者。所有受试者取得桂林市精神卫生中心医学伦理委员会同意及批准。将90例流浪TRS患者随机分为2组：研究组45例,男25例,女20例；年龄17～58(28±9.2)岁；病程5～17(8.7±3.3)年。对照组45例,男26例,女19例；年龄18～60(30±9.7)岁；病程6～19(7.5±3.3)年。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 研究方法

2组均予利培酮(商品名：思利舒，徐州恩华药业公司生产)治疗，剂量4～6 mg/d，治疗8周以上。在此基础上，研究组采用武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产的rTMS治疗仪治疗,将仪器的线圈放置于患者的左前额处且和头皮相切,按照80%～110%MT的阈刺激强度刺激患者的左侧额叶背外侧,频率20 Hz,20 min/d,5次/周,8周为1个疗程。对照组采用美国SOMATICS公司生产的醒脉通MECT治疗仪治疗,每周行2～3次(治疗后期可视情况每周1次)MECT治疗,8～12次为1个疗程。

1.3 观察项目

①采用PANSS量表评估疗效。疗效评定:PANSS减分率>75%为痊愈,>50%～75%为显效,25%～50%为好转,<25%为无效。总有效率=(痊愈例数+显进例数)/总例数×100%。减分率计算公式:(治疗前评分-治疗后评分)/治疗疗前评分×100%。量表评定一致性检验为KAPPA=0.81。②评估2组不良反应。分别于rTMS、MECT治疗前及治疗1，2，4，8周末进行PANSS量表评定，并采用韦氏记忆量表(WMS)中的再认、图片、联想及背数4个项目进行记忆测定。血常规每1周查1次,血生化(包括肝肾功能、血糖等)、心电图、脑电图每4周查1次。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1

2组病例脱落情况 研究组无脱落；对照组脱落2例,1例行MECT治疗第4次结束后因为上呼吸道感染、检查血常规WBC增高而中断治疗,1例因为急性胃肠炎腹泻中断治疗。2组脱落率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2

2组临床疗效比较 治疗后,研究组治疗有效率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注:①与对照组比较,2=0.045，P>0.05。

2.3

2组治疗前后PANSS评分比较 治疗后2组PANSS总分及各因子分均显著下降(P均<0.05)，且随着治疗时间的延长PANSS总分及各因子分呈现显著下降趋势(P均<0.05)，2组间同期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.4

2组治疗前后WMS评分比较 对照组在治疗第1周末WMS再认、图片、联想及背数4个项目

表2 2组治疗前后PANSS量表评分比较分)

注:①与治疗前比较，P<0.05。

评分较治疗前显著降低(P均<0.05),但治疗2，4，8周末WMS评分与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；研究组治疗前后WMS各项目评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组间WMS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后WMS再认、图片、联想、背数评分比较分)

注:①与治疗前比较，P<0.05。

2.5

2组治疗安全性比较 2组治疗后体格检查及实验室检查(包括血常规、血生化、心电图、脑电图、脑CT等)均未见明显异常。2组治疗后一过性头痛、头晕、恶心、呕吐发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组记忆受损率明显高于研究组(P<0.05)。见表4。

表4 2组不良反应情况比较 例(%)

注:①与对照组比较,2=4.01，P<0.05。

3 讨 论

TRS患者存在持续的阳性及阴性精神症状,妨碍社交适应的怪异行为，抗精神病药物治疗效果差或完全无效,甚至恶化[7]。阴性症状作为精神分裂症的核心症状群,是疾病慢性化、病程迁延及导致精神残疾的主要原因,其病理过程可能与神经元细胞退行性病变及大脑皮质萎缩有关,病变发展一般不可逆转,至今仍缺乏明确有效的治疗方法[8-9]。

临床目前对TRS的治疗仍以药物治疗为主,经典抗精神病药对阴性症状的疗效欠佳,且不良反应较多，非典型抗精神病药物对阴性症状的疗效仍然欠理想，但不良反应较小。但Bondolfi等[10]研究认为利培酮对氯氮平阻抗或不能耐受的慢性TRS患者耐受性好而且有效,利培酮可用于拒绝血常规监测及有氯氮平禁用指征的TRS患者。Ramington等[11]认为药物合并MECT治疗患者TRS时无痛苦体验,依从性大大增加，是一个较好的增效策略。

对记忆的影响是MECT治疗主要的不良反应,其发生率和严重程度与MECT的治疗技术如电极的放置、电极的类型、电刺激的强度及ECT的治疗频率有关[12],但研究结果不一致。Prudic等[13]和潘能荣等[14]发现MECT可引起患者的近事记忆障碍,但是可逆的,经2～3 d可恢复正常。谭立文等[15]也发现MECT对患者的记忆有短暂、可逆的影响,在治疗结束后1周内能恢复。谢勇等[16]认为8次或12次MECT对TRS的短期疗效、不良反应的影响无差别,对MECT治疗的频率和次数应个体化,即在病情稳定后,应逐渐降低频率和减少次数。

本研究显示,合并MECT治疗4周末、8周末后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理分均较合并治疗前显著下降,与Tang等[17]的研究结果相一致。说明MECT能提高治疗TRS患者的疗效,不良反应轻微,安全性高。本研究发现MECT虽然对患者记忆有影响,但是短暂的、可逆的,在治疗结束后1周内能恢复。

TMS是近20年开展起来的一种新的神经电生理技术,TMS在治疗躁狂症、抑郁症、强迫症及精神分裂症等精神疾病中有极大的潜在价值。关于TMS用于治疗慢性精神分裂症的临床效果存在争议,有研究显示TMS治疗慢性精神分裂症患者的阴性症状时,患者阴性症状得到一定程度的改善,患者的阳性症状会加重；也有研究认为TMS治疗慢性精神分裂症,能明显改善患者的阴性症状,患者的阳性症状不加重[18]。rTMS是TMS三种刺激模式之一，是在TMS基础上发展起来的,有低频率、刺激次数少的特点,并有无痛、无损伤、操作简便、安全可靠等优点。rTMS与TMS不同点在于前者在大脑神经元不应期也能够进行刺激,能更多地兴奋水平走向的联接神经元,产生兴奋性突触后电位总和,使大脑皮质之间的兴奋抑制联系失去平衡。运用rTMS刺激大脑的不同部位,如对前额叶的刺激可以改善患者的精神状态和认知功能,对颞叶的刺激可以改善患者的语言功能等。还有rTMS的不同频率刺激可能对大脑皮质代谢及脑血流有不同影响,高频刺激可能导致大脑皮质局部代谢水平增高,而低频刺激可能降低大脑皮质局部代谢水平。目前,有研究报道提示低频率rTMS作用左侧前额叶皮质可以改善幻听症状[19]；有研究表明rTMS对脑内神经递质及其传递、不同脑区内多种受体包括5-羟色胺(5-HT)、N-甲酰-D-门冬氨酸(NMDA)等受体及调节神经元兴奋性的基因表达有明显影响[20]，提示采用rTMS治疗能明显改善精神分裂症的阴性症状。国外有研究表明 rTMS 通过快速变化的磁场影响神经细胞活动,与抗精神病药物合用可提高疗效[21],由于rTMS是非侵入性治疗,患者耐受性好。故抗精神病药联合rTMS方案给临床治疗TRS提供了一种新的途径。

本研究中,rTMS组采用左侧额叶背外侧,频率20 Hz刺激治疗,连续8周干预后,显示PANSS幻听评分、阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状各项评分均显著下降,而且各项评分与MECT组之间比较差异均无统计学意义,而不良反应发生较MECT组更少。提示rTMS对难治性精神分裂症的阳性及阴性精神症状治疗效果显著,与MECT治疗效果无差异,且不良反应较少,是一种安全有效的临床治疗方法,可在临床运用。

[1] Catrome L,Bilder RM,Volavka J. Managing treatment-resistant schizophrenia:evidence from randomized clinical trials[J]. J Psychiatr Pract,2002,8(4):205-215

[2] Remington G,Saha A,Chong SA,et al. Augmentation strategies in Clozapine resistant schizophrenia[J]. CNS Drugs,2005,19(10):843-872

[3] Aleman A,Sommer IE,Kahn RS. Efficacy of slow repetitivetranscranial magnetic stimulation in the treatment of resistant auditory hallucinations in schizophrenia:a meta-analysis[J]. J Clin Psychiatry,2007,68(3):416-421

[4] Vercammen A,Knegtering H,Bruggeman R,et al. Effects of bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation on treatment resistant auditory-verbal hallucinations in schizophrenia:a randomized controlled trial[J]. Schizophr Res,2009,114(1/3):172-179

[5] 任艳萍,周东丰,蔡悼基,等. 高频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症难治性阴性症状的随机双盲对照试验[J]. 中国心理卫生杂志,2011,25(2):89-92

[6] 陈彦方. CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理[M]. 济南:山东科学技术出版社,2001：231-234

[7] Cirome L,Bilder RM,Volavka J. Managing treatment-resistant schizophrenia evidence from randomized clinical trials[J]. J Psychiatr Pract,2002,8(4):205-215

[8] 徐婉姣,金怡,黄悦勤,等. 脑电引导重复经颅磁刺激治疗精神分裂症的随机双盲对照实验[J]. 中国临床康复,2006,10(46):22-24

[9] Saba G,Verdon CM,Kalalou K,et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of schizophrenic symptoms:A double blinds ham controlled study[J]. J Psychiatr Res,2006,40(2):147-152

[10] Bondolfi G，Dufour H,Patris M，et al. Risperidone versus clozapinein treatment-resistant chronic schizophrenia:a randamized double-blind study. The Risperidone Study Group[J]. Am J Psychiatry,1998，155(4):499-504

[11] Ramington G,Saha A,Chong SA,et al. Augmentation strategies inclozapine-resistant schizophrenia[J]. CNS Drugs，2005,19(3):843-872

[12] 江开达. 精神药理学[M]. 北京:人民卫生出版社,2007:663-664

[13] Prudic J,Pester S,Sackeim HD. Subjective memory complaints:a review of patient self-assessment of memory after electroconvulsive therapy[J]. J ECT,2000,16(2):121-122

[14] 潘能荣,杨小男,张承安，等. 电休克治疗对抑郁症的疗效研究[J]. 临床精神医学杂志，2005,15(2):75-77

[15] 谭立文,高雪屏,刘国芳. 无抽搐电休克对抑郁症的记忆功能及抽象思维能力的影响[J]. 上海精神医学,2004,16(1):17-19

[16] 谢勇,胡斌,陈宪生,等. 不同疗程无抽搐电休克治疗难治性精神分裂症的对照研究[J]. 神经与精神卫生,2010,10(1):54-56

[17]TangWK，UngiariGS.Efficacyofelectroconvulsivetherapyintreatment-resistantschizophrenia；aprospective opentrial[J].ProgNeuroBiolPsy,2003,27(3):373-379

[18] 王福顺,冯鉴强,Vincent Walsh. 后顶叶空间注意功能的跨颅骨磁刺激仪研究[J]. 中国行为医学,2002,11(1):14-16

[19] Hoffman RE,Hawkins KA,Gueorgnieva R,et al. Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex and medication-resistant auditory hallucinations[J]. Arch Gen Psychiatry,2003,60(1):49-56

[20] Wassermann EM,Lisanby SH. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. Clinical Neurophysiology,2001,11(2):1367-1377

[21] Miyamoto S,Jarskog LF,Fleischhacker WW. New therapeutic approaches for treatment-resistant schizophrenia:a look to the future[J]. J Psychiatr Res,2014,58(1):1-6