类风湿关节炎合并白塞病1例

2018-03-22

复旦学报(医学版) 2018年1期

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科上海 200040)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以滑膜炎症及增生(水肿),机体产生自身抗体(类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白抗体),软骨和骨破坏(变形)及系统累及为特征的自身免疫性疾病[1]。白塞病(Behcet’s disease,BD)可伴有关节受累,临床较为常见,但多不伴有关节不可逆损害。BD合并RA较为罕见,约占1%～2%[2]。目前RA合并BD的报道非常少。在我院住院的1 000余人次BD病例当中,仅发现此1例RA合并BD。现将我院收治的1例RA合并BD报告如下。

病例资料患者男性,47岁,已婚,因“反复口腔、外阴溃疡3年余,加重2周”入院。患者3年前无明显诱因出现复发性口腔溃疡,每年3～4次,每次3～5枚,直径3～8 mm,主要累及颊、腭、牙龈、咽后壁,每次病程1～2周,发作时疼痛明显。患者口腔溃疡发作时伴外阴溃疡发作,累及阴囊、龟头处,直径10～15 mm。1年前开始有双眼部疼痛,时常发作,给予激素滴眼液治疗后好转。患者无皮肤毛囊炎,无下肢结节红斑,无头痛头晕,无慢性腹痛腹泻,无心慌胸闷。2个月前患者因口腔溃疡伴外阴溃疡发作加重,同时左下肢见一直径20 mm结节红斑,遂就诊于我院。患者因多关节肿痛10余年,累及双侧膝关节、腕关节、肘关节、近端指关节、掌指关节,伴明显晨僵发作(每次大于60 min以上),于外院诊断为RA。服用甲氨喋呤(methotrexate,MTX) 5 mg/周、来氟米特(发作期间不规律服用)治疗6年,病情控制尚可。入院体格检查示:口腔唇、颊黏膜见口腔溃疡3处,直径5 mm;龟头溃疡直径10 mm;左下肢内侧见一直径20 mm结节性红斑破溃愈合期(图1)。皮肤针刺反应(+)。眼科会诊:无葡萄膜炎,无虹膜炎。双侧MCP2、MCP3、MCP4、PIP2、PIP3、PIP4肿胀、压痛,关节活动受限,不能握拳,左手见天鹅颈样畸形。

A:Oral ulcerations,B:Erythema nodosum (remission phase);C:Genital ulceration and swollen metacarpophalangeal joints.

图1RA合并BD患者临床表现
Fig1Clinicalmanifestationsofthepatients

辅助检查:血常规示轻度贫血,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 19 mm/h,C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP) 3.3 mg/L。尿常规示尿白细胞4～6个/HP(考虑为龟头部溃疡所致),抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,CCP) 45.90 U/mL(正常参考值:0～5 U/mL),类风湿因子(rheumatic factor,RF) 139 IU/mL(正常参考值:0～15 IU/mL),余自身免疫抗体均阴性;抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb) 78.5 IU/mL(正常参考值:0～4.11 IU/mL),抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody,TPO) 268.6 IU/mL(正常参考值:0～5.61 IU/mL),铁蛋白351 μg/L(正常参考值:21.81～274.66 μg/L),转铁蛋白1.86 g/L(正常参考值:2.00～4.00 g/L),免疫球蛋白E 364 IU/mL(正常参考值<100 IU/mL),与皮肤黏膜溃疡病情相吻合。肝肾功能、电解质、血脂、血糖生化检查无特殊。X光见双手骨质疏松,诸骨边缘骨质增生变尖伴关节面下多发小囊样透亮影,以双手掌指关节及腕关节为甚,关节僵硬、间隙明显狭窄,周围软组织肿胀,左手第2掌指关节半脱位,符合RA临床表现(图2)。

图2 患者双手X线表现Fig 2 X-ray examination of the patient’s hands

诊断:RA合并BD。治疗:沙利度胺75 mg(qd)、白芍总苷胶囊0.6(tid)、硫酸羟氯喹200 mg(bid)、来氟米特20 mg(qd),MTX 10 mg(qw)、叶酸片10 mg (qw,MTX后一天开始用药)。随访6个月,患者BD及RA均控制良好,口腔溃疡、生殖器溃疡无复发,关节无肿痛;门诊每月复查血常规及炎性指标(ESR、CRP)正常并稳定,药物停用硫酸羟氯喹,并逐渐减量:沙利度胺 50 mg(qn)、白芍总苷胶囊 0.6 mg(bid),来氟米特、NTX、叶酸剂量同前,未见药物不良反应。

讨论患者有典型的口腔溃疡伴外阴溃疡发作,下肢结节红斑,针刺反应(+),符合BD诊断标准[3]。患者既往对称性多关节肿胀、晨僵病史,RF、抗CCP抗体阳性,结合X线检查等,符合RA诊断标准[4]。RA本身很少合并有口腔溃疡,但RA治疗药物可导致口腔溃疡[5],例如MTX是一种免疫抑制剂,可拮抗叶酸代谢,从而抑制细胞内DNA合成。在风湿性疾病中用药剂量相对于肿瘤较小,发生口腔溃疡不良反应概率较小[6]。据我院对BD的观察,与MTX引起的溃疡、黏膜破损红肿不同,BD典型的口腔溃疡以圆形或卵圆形为主、直径多在3～10 mm、周边红肿、中间发白。MTX及其他免疫抑制药物可诱发EBV感染,诱导B淋巴细胞增生,导致皮肤黏膜溃疡[7]。未见RA或MTX导致外阴溃疡的报道。患者BD及RA均未累及眼,但病程中有眼周疼痛发作,糖皮质激素滴眼有效,考虑为BD并发眼眶肌炎,临床仅有少量病案报道[8]。关节疼痛是BD的常见表现之一。Benamour等[9]对601例BD患者的临床研究显示,超过一半(56.57%)患者有关节表现,其中以关节表现作为首发症状的占18.23%,以膝关节、踝关节受累最为常见,也可累及手、足部小关节(17.50%),甚至有多关节炎伴关节畸形或损害,并报道8例患者达到RA诊断标准。RA合并BD已有报道,但比较罕见。在我院住院的1 000余人次BD病例当中,仅发现此1例合并RA。Gur等[10]对63例BD患者进行研究,发现关节受累占41.3%,以腕关节和膝关节最为常见,分别占53.8%和50.0%,骶髂关节受累占38.1%;并发现其相对于无关节受累的BD患者,抑郁症评分、焦虑评分更高,生活质量评分更低。抗CCP抗体对RA的诊断具有较高的敏感性和特异性,能在一定程度上反映疾病活动度和骨侵蚀程度[11-12]。Cho等[13]回顾性研究了108例BD患者,仅7例(3.7%)抗CCP抗体增高,其中1例患者达到BD合并RA诊断标准。BD患者抗CCP抗体平均滴度(30.6±44.4)U/mL明显低于RA患者的(198.8±205.7) U/mL,RA患者抗CCP抗体阳性率为81.9%。Koca等[14]对46例BD患者、97例RA患者及35例健康人群临床研究发现,BD患者RF阳性率为6.5% (RA:74.2%,健康人:2.9%),抗CCP抗体阳性率为2.2%(RA:97.8%,健康人:0%),结果提示抗CCP抗体阳性与BD无关。

结合本例患者病史,仍考虑主要为RA所致关节肿痛及抗CCP抗体增高,RA合并BD诊断明确。患者入院时RA与BD均处于活动期,说明病情控制不佳,经多药联合治疗后好转并出院。随访3月余,病情控制平稳,逐渐减药减量。本例患者RA病史较长(10年),明确诊断BD 3年,BD与RA均为自身免疫相关性疾病,两者是否相互作用、影响尚不明确。Chang等[15]报道1例41岁女性,诊断为RA 18年后进展为BD患者。目前已有研究发现RA与BD存在某些相同的疾病进展机制,例如在RA和BD患者中均发现了活化Treg细胞下降[16]、Th17细胞及其产物IL-17高表达[17-18]及抗炎因子IL-33下降,提示RA与BD存在Th1/Th2的失衡(偏向Th1型细胞)[19]。各种炎症介质和炎症因子(如IgG受体、维生素D受体[20]、TNF-a等[21])均参与RA和BD的病理发展机制,这也是治疗及用药原则中“异病同治”的基础。

类风湿关节炎; 白塞病; 抗环瓜氨酸肽抗体;发病机制

*ThisworkwassupportedbytheShanghaiHealthSystemKeyJointResearchProjectonImportantDiseasesoftheSecondBatch(2014ZYJB0010).

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