中西医治疗化疗药物所治周围神经病变研究进展

2018-03-21侯妍利张国铎

实用中医药杂志 2018年8期

侯妍利，张国铎

（重庆市中医院肿瘤科，重庆 400021）

化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要方法，而化疗药物引起的周围神经病变（chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）是临床常见的并发症之一。引起CIPN的化疗药物主要包括铂类、微管蛋白抑制剂（紫杉类、长春碱类等）、烷化剂、氟尿嘧啶类等，临床大多表现为以肢体远端为主的对称性感觉、运动及自主神经功能障碍，下肢最为多见。初期常表现为肢体末梢的感觉过敏和感觉异常如烧灼感、疼痛感、麻木感，逐渐出现感觉减退，严重者肢体感觉消失，肌肉萎缩而瘫痪。现将近年来中西医治疗CIPN的研究进展综述如下。

1 化疗所致CIPN机制

目前引起CIPN的机制尚无定论，但大致认为有以下几个方面。

干扰神经元DNA复制。代表药物主要为铂类、氟尿嘧啶类，McDonald等［1］通过动物实验发现当进入背根神经节的铂类药物，达到一定药物蓄积浓度后，在水合作用下与神经元DNA形成复合物从而导致神经元凋亡。

铂类代谢基因单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）差异。主要代表药物有铂类，SNP主要包括DNA修复酶基因多态性、药物代谢酶基因多态性、药物转运体等，当铂类进入体内后，因SNP基因组的作用导致细胞对该药物的敏感性提高，解毒能力下降［2］。

离子通道的改变。代表药物有铂类、微管蛋白抑制剂等，Grolleau F等［3］认为奥沙利铂代谢物中，不但其草酸离子与Ca2+形成螯合物在各组织中沉积而引起肌阵挛和肌紧张，还影响细胞膜上Na+内流，干扰细胞电活动，引起不应期延长，感觉-运动神经元传导亢进，最终导致周围神经出现短暂的敏感性和兴奋性升高。Flatters SJ等［4］认为微管蛋白抑制剂进入体内与微管蛋白结合，导致线粒体膜上的透过性转运孔隙（mPTP）开放，使线粒体内的Ca2+向胞质扩散，导致神经元兴奋性升高。

朗格汉斯细胞（LCs）活化。代表药物有微管蛋白抑制剂，LCs活化后不但因其能表达氮氧化合物酶，释放出NO，导致伤害性感受器变得敏感［5］，还能导致促炎症因子合成增多，导致C纤维受体敏感化［6］。

2 西医治疗

甲钴胺。是维生素B12在体内的代谢产物，是蛋氨酸合成酶的辅酶，因其能够促进卵磷脂和神经元的髓腔形成，故能促进神经生长、刺激轴突再生长［7］。又因其能转移到神经元细胞内增加乙酰胆碱等递质的水平，故能够改善神经组织的传递功能［8］。陆娟［9］对30例接受含多西紫杉醇化疗的乳腺癌患者给予甲钴胺预防性用药，连续化疗6周期后观察，加用甲钴胺组CIPN的发生率为23.3%，明显低于空白对照组的53.3%。黄伶茜等［10］对27例接受长春新碱化疗的患者化疗过程中给予甲钴胺预防，化疗4～6个周期后，CIPN的发生率（25%），明显低于对照组的（65.4%）。

还原性谷胱甘肽。是一种三肽的非必需氨基酸，其分子结构中含巯基（-SH），能够阻断神经元细胞的凋亡，是体内细胞的调节代谢物质和生化系统的重要抗氧化成分，对细胞膜的完整性起到保护作用。因还原性谷胱甘肽能够有效阻滞铂类药物在脊髓背根中心神经元聚集，减轻铂类药物的神经毒性，故临床常用还原性谷胱甘肽预防CIPN发生［11］。李岩磊［12］对40例接受奥沙利铂方案化疗的患者给予还原性谷胱甘肽治疗后，CIPN发生率（10%）明显低于未使用还原性谷胱甘肽组（52.4%）。魏晓晨等［13］通过荟萃分析认为还原性谷胱甘肽主要以降低慢性周围神经病变反应为主，并不能有效降低急性病变的发生，其原因可能是还原性谷胱甘肽不能影响离子通道功能，而急性周围神经病变的发生主要与膜表面的Na+通道功能异常有关。

单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）。是一种含唾液酸的鞘糖脂，在哺乳动物的神经系统中丰富存在，不仅能在神经的发生、生长、分化过程中起重要作用，还能在神经的传递、组织修复、神经元的可塑性等方面起重要作用，故认为该药能较好得保护和修复神经系统，在创伤性颅脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性周围神经病变等运用广泛。何陈云等［14］对72例接受含紫杉醇联合铂类化疗的宫颈癌或卵巢癌患者随机分组，给予GM1的观察组CIPN发生率为11.1%，明显低于对照组（25%）。韩灵敏等［15］将146例接受含铂类药物化疗的胃肠道恶性肿瘤患者随机分为3组，结果提示联用GM1组CIPN的发生率（20.93%）明显低于联用还原性谷胱甘肽组（39.29%）和对照组（46.81%）。

维生素E。又名生育酚，是脂溶性维生素，可以防止脂质过氧化，保护细胞膜的完整性，因其自身结构的特殊性，有较强的抗自由基功能，从而能够维护神经系统的结构和功能。A.Pace等［16］研究表明在接受含顺铂化疗的患者中服用维生素E的观察组CIPN发生率（5.9%）明显低于空白对照组（41.7%）。曹宇华等［17］将65例接受草酸铂化疗的患者随机分为联合维生素E的观察组和空白组，结果提示观察组3级CIPN的发生率（17.1%）明显低于空白组（46.7%）。

左卡尼汀。是一种水溶性季铵类化合物，能够促进脂质代谢，联合蒽环类化疗药物可保护患者心肌细胞功能，预防和减轻心肌损伤及恶性心律失常的发生［18］。万继业等［19］将40例接受AC-T化疗方案的乳腺癌患者随机分为联合左卡尼汀观察组和单纯化疗对照组，经过4个周期化疗后，观察组CIPN发生率（35%）明显低于对照组CIPN发生率（75%）。

钙镁合剂。根据CIPN产生机制中细胞离子通道的改变可知，Ca2+能够通过改变Na+通道的特性，使细胞内Ca2+浓度增加，促进Na+通道关闭，从而降低周围神经的兴奋性；而Mg2+通过抑制中枢神经系统的突触传递，抑制神经纤维的应急性。Xiao W等［20］在动物实验中证实使用Ca2+通道阻断剂（乙琥胺和加巴喷丁）明显减轻紫杉醇和长春碱类诱导的神经毒性。郑宇等［21］在用奥沙利铂治疗前输注25%硫酸镁4ml，结果发现试验组感觉神经毒性总发生率（13.6%）明显低于对照组（56.5%）。

3 中医治疗

CIPN属中医 “痹证”、“血痹”范畴。病机如汪机《医学原理》云“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致隧涩而作麻木者”［22］。一方面因为化疗药物毒性较强，伤及人体正气导致气血亏虚，肌肤筋骨失于濡养，而麻木疼痛；另一方面正气不足，血运不行，日久瘀血阻络，化疗过程中外邪乘虚而入，滞留于体内，导致经络闭阻而麻木。因此CIPN的病机在于气血亏虚、经脉瘀阻，治疗多以补益气血、温经活血通络为主，方法包括药物和非药物治疗。

3.1 药物治疗

黄芪桂枝五物汤。载于《金匮要略》，主要组成有黄芪、桂枝、白芍、生姜、大枣等，可益气活血通络，主要用于治疗血痹重证。田君等［23］通过荟萃分析认为黄芪桂枝五物汤不但能够有效预防奥沙利铂所致神经毒性的发生，还能缓解化疗后CIPN症状。王泳［24］将黄芪桂枝五物汤浓煎后用温水稀释对接受含奥沙利铂化疗的患者进行手足浴，4个周期化疗结束后，CIPN发生率（46.7%）明显低于空白对照组（83.3%）。可见黄芪桂枝五物汤不论内服还是外用，均能有效降低CIPN的发生。

当归四逆汤。载于《伤寒论》，主要组成有当归、桂枝、白芍、细辛、通草、甘草、大枣等，具有温经散寒、养血通脉之功效，主治血虚寒厥证。丁蓉等［25］对24例患者在接受含奥沙利铂方案化疗的同时予以当归四逆汤口服，4个周期后，观察到试验组CIPN发生率（33.3%）明显低于单纯化疗（62.5%）。朱兆承等［26］将84例化疗后发生CIPN的患者随机分为当归四逆汤内服加手足洗浴观察组和甲钴胺加维生素B1内服对照组。治疗3周后，观察组总有效率（80.95%）明显高于对照组（26.19%）。

补阳还五汤。载于《医林改错》，主要组成有黄芪、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙等，具有补气活血通络的作用。张振等［27］将该方运用于正在接受紫衫类化疗的患者中，治疗4个周期后，CIPN发生率（18.2%），明显低于单纯化疗组（34.9%），并且患者胃肠道不良反应明显减轻。魏晓晨等［28］认为该方不但能有效减少奥沙利铂引起的CIPN发生率，还能有效降低外周神经传导速度减弱的发生率。

中药注射液。常用如消癌平，艾迪，苦参，黄芪，康莱特，参麦注射液等。吴驻林等［29］通过对286篇中药注射液相关文献进行网格荟萃分析显示，与单纯化疗对比，黄芪注射液、参麦注射液、艾迪注射液等可减少奥沙利铂所致周围神经毒性的发生，且黄芪注射液优于其他中药注射液。

3.2 非药物治疗

针灸治疗。张奇文等［30］检索2005年至2015年10年间运用针灸治疗CIPN发表的论文102篇，其中选取穴位多以足三里、合谷、曲池、太冲、八风、三阴交等为主，以针刺、电针、穴位注射应用最为广泛。许炜茹等［31］将64例因紫杉醇或奥沙利铂引起CIPN的患者随机分为针刺组和西药组，针刺组取穴以合谷、太冲、足三里、气海、曲池等为主。结果针刺组感觉神经障碍缓解率（66.7%），明显高于西药组（40%）。孙贤俊等［32］将66例接受含奥沙利铂化疗后发生CIPN的患者随机分为电针加还原性谷胱甘肽观察组和还原性谷胱甘肽对照组，主穴选取足三里、关元、血海。治疗14天后治疗组总有效率及治愈率分别为76.5%、50%，对照组46.9%、25%。

超声药物透入疗法。是一种利用超声波将药物通过完整的皮肤透入体内的治疗方法，可同时发挥超声波的温热理疗效应，并促进药物进入体内，发挥药物的穴位刺激和治疗作用。张国铎等［33］选取内关、足三里等穴位通过超声将黄芪注射液透入体内的方法运用于接受奥沙利铂化疗的消化道肿瘤患者中，6个周期化疗结束后观察，发现CIPN的发生明显降低。