制首乌大黄素抗动脉粥样硬化研究进展

李妹娟，王和生

（1.贵阳中医学院2016级硕士研究生，贵州 贵阳 550002；2.贵阳中医学院基础医学院，贵州 贵阳 550002）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）属中医“胸痹”、“脉痹”、“血痹”等范畴。大黄素（emodin，EMO）是何首乌游离蒽醌的主要组成成分，近年来研究显示其有明显的抗AS作用，综述如下。

动脉粥样硬化（AS）是指在动脉连同其旁支的动脉壁内膜及内膜下有脂质聚集，同时中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜下形成伴有黄色状如粥样物质的慢性炎症斑块。 AS进程缓慢复杂，其进展大致分为分为四期。Ⅰ期：动脉内膜形成黄色条纹；Ⅱ期：条纹增大变软形成斑块；Ⅲ期：斑块表层纤维化，且开始移行；Ⅳ期：斑块有钙盐沉着，血栓形成，易破裂剥脱。这严重影响了人体心脑血管的健康，所以AS被公认为是引发心脑血管疾病的首要原因及病理基础。动脉壁内皮损伤及脂质沉积是当下公认的AS始发因素［1］。1999年Ross［2］在损伤反应学说的基础上指出“AS是一种炎性疾病而不是单一由脂质沉积所致”。随之进行深入研究，现已广泛认同 AS是体内多种细胞和分子共同参与免疫反应的结果，炎症反应发生于AS全程。比如内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等，都在AS中起着颇为重要的作用［3-4］。

1 制首乌大黄素

何首乌为蓼科植物何首乌（Polygonum multiflorum Thunb）块根。生首乌功能为解毒截疟、润肠通便、消痈，因其具有肝脏毒性，使用方法与剂量应十分谨慎。炮制后毒性降低，功效为补益精血、乌须发、强筋骨、补肝肾。何首乌化学成分主要有蒽醌类，黄酮类，二苯乙烯苷类及其葡萄糖苷类，脂肪酸类，卵磷脂类等。现已知制首乌药理作用包括抗衰老及调节免疫作用，对心脑血管作用，抗菌抗炎作用，影响代谢作用，保肝作用，抗癌、抗诱变作用，降血脂及抗AS作用，神经保护作用［5］。从制何首乌中能分离出的蒽醌类化合物主要含有大黄素、大黄素甲醚，二者均为大黄素型游离型蒽醌。药典规定，制何首乌中游离型蒽醌的含量应不低于0.10%（以大黄素和大黄素甲醚的总量计）［6］。大黄素是何首乌游离蒽醌中的主要成分，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血小板聚集及扩张血管等作用［7］。

2 制首乌大黄素抗AS

制首乌抗AS。以补肾为主的中药复方在降脂、保护血管内皮细胞及抑制动脉粥样硬化方面具有显著疗效［8］。这与何首乌补肝肾的功能不谋而合。制首乌化浊降脂作用突出，也是研究其抗AS机制的重要方向。王和生等［9-10］研究发现何首乌蒽醌类成分可通过抗氧化途径调节高脂血症大鼠的血脂水平，具有降低血脂的作用。继续深入研究，发现制首乌提取物具有降血脂及抗AS作用，该抗AS作用机制可能与ABCA1的上调有关。还发现制首乌总游离蒽醌具有抑制细胞凋亡延缓AS作用，作用机制可能与可能下调Caspase-3，8，9mRNA的表达有关［11］。

大黄素抗AS。大黄素（emodin，EMO）作为制首乌提取物中的单体成分，对心血管系统的作用表现在抗心肌缺血、抗AS、降血糖、抗心律失常、降血压、降脂、减肥作用［12］。而针对其抗AS作用机制，当前通过大量实验研究有了一定的进展。

脂质代谢紊乱、血液流变学异常和炎性反应是促使AS斑块形成的危险因素［13］。公认EMO属蒽醌类衍生物，可以通过调脂、抗氧化、保护内皮细胞、稳定斑块、抑制炎症反应等多种途径施展抗AS的功能。EMO可以通过增加A20的表达而负反馈抑制NF-κB p65的活化，减轻氧化损伤及炎性刺激引起的VSMC增殖［14］。EMO还可以通过控制血管平滑肌细胞（vascular smooth musclecells，VSMCs）核抗原蛋白的表达，阻滞细胞周期的移行，抑制VSMCs增殖［15］。实验发现通过阻止球囊损伤后兔髂动脉平滑肌细胞由G0期向S期转化而对VSMC的增殖起抑制作用［16］，达到抗AS的目的。其次EMO可以通过调脂、抑制炎症反应的发生、发展，从而达到抗AS的作用。EMO可以使血管内皮细胞脂筏中的胆固醇发生泄漏，且能明显抑制脂多糖（LPS）诱导的血管内皮细胞中IL-1β、IL-6、IL-8和MCP-1等的表达。吴迪等［17］研究发现EMO可以抑制大鼠VSMCs CRP、i NOS及TNF-α的表达。在机体的免疫和炎症反应中，上述细胞因子发挥重要作用，其表达量的多少直接决定了机体免疫反应和炎症反应的强度。而在稳定斑块方面，白文武等［18］发现经过EMO干预，小鼠AS斑块中MMP-2、MMP-9表达降低，其内源性的抑制因子TIMP-1表达升高，在一定程度上EMO可以改变斑块的组织学构成，发挥稳定AS斑块的作用。

AS的发生发展涉及到信号通路方面尤为复杂，EMO抗AS作用机制NF-κB通路、MAPK通路等多条经典通路牵涉其中，研究方向偏为降脂、抗炎。LPS诱导产生的巨噬细胞炎症反应，EMO对其具有明显的抑制作用，从而EMO能抑制NF-κB的活化，抑制炎症反应中一氧化氮（NO）的大量合成和释放［19］。向青［20］实验发现EMO能降低经LPS刺激后3T3-L1脂肪细胞培养上清液中IL-6的含量和3T3-L1脂肪细胞核内NF-κBp65和NF-κBp50的表达水平，认为EMO抑制3T3-L1脂肪细胞炎症是通过了调控NF-κB通路。赵剑锋［21］认为EMO能抑制病变，其作用机制可能是通过抑制TLR4/NF-κB信号转导通路介导的炎症反应。蒙国权［22］研究发现EMO可以通过破坏脂筏来抑制LPS诱导的血管内皮细胞炎性反应，EMO对脂筏的破坏导致TLR4信号转导途径的抑制。EMO还可抑制LPS引起的MAPK通路中ERK的激活，进而抑制炎症因子IL-6、TNF-α的分泌［23］。EMO激活p53途径而抑制多种细胞增殖。随着研究的深入可知，随着EMO浓度升高，p53途径激活程度随之增强并产生多种细胞增殖抑制效应，所以EMO抑制血管平滑肌细胞增殖，不同浓度EMO抑制细胞增殖的表现形式并不完全相同［24］。

自噬参与AS的发生、发展过程，对炎症有调控作用，细胞自噬缺损能诱发炎症产生炎性疾病。其对AS产生双重作用。基础水平的自噬有利于AS斑块的稳定，自噬过分激活则会产生血管内皮细胞死亡，导致斑块不稳定，急性血管事件发生。AS斑块中巨噬细胞的变化与细胞的自噬关系密切，激活的巨噬细胞参与了血管的重构和斑块的失稳定［25］。王和峰等［26］实验发现PI3K/Akt/mTOR通路在自噬中有调节作用，选择性抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路能诱导巨噬细胞自噬，减少斑块巨噬细胞的浸润，抑制炎症反应进而稳定动脉粥样硬化易损斑块。通过药物对该信号通路进行选择性抑制能够有效抑制AS的进程。如张志鑫等［27］研究发现黄芪甲苷抑制AS斑块的形成机制与调控PI3K/Akt/m TOR信号通路有关。Olsen等［28］研究EMO对PI3K/Akt通路的作用，结果显示EMO能负调控PI3K/Akt通路中的多种分子。理论上EMO抗AS的作用机制应与PI3K/Akt/mTOR的调控有关，但目前还需要相关实验进行验证。

3 小 结

中医药指导研究抗AS近年来取得了一定成就，制首乌大黄素即成就之一。然而现阶段虽然明确了其抗AS的作用，但是其具体作用机制还有待进一步深入发掘完善。制首乌游离蒽醌提取物大黄素药理作用广泛，研究表明其不仅作为轻泻剂用于临床，还可以作为一种抗炎药物使用，这启示大黄素可以成为抗AS机制研究及开发临床药物的新方向。