长期使用滴眼液致角膜病变34例临床分析

许雪妹，石 晶，郝佳颖，邓志鸿，杨 光，付笑笑

（承德医学院附属医院眼科，河北承德 067000）

随着临床眼科局部用药种类的增多，特别是长期不合理使用滴眼液，所引起的药源性角膜病变（drug induced keratopathy）已成为近年来临床上高度重视的问题[1]。药源性角膜病变是在原发病基础上发生的眼表病理性改变，临床表现具有多样性和非特异性，给诊断带来一定难度，可因此延误治疗，严重影响患者的视觉功能[2-3]。本研究分析了2015年至2017年我院眼科就诊的34例药源性角膜病变患者的临床资料，以期为临床诊治药源性角膜病变提供资料。

1 临床资料与方法

1.1 临床资料收集2015年5月至2017年5月就诊于我院眼科门诊，临床诊断为滴眼液致药源性角膜病变的患者34例，男性19例、女性15例，右眼12例、左眼8例、双眼14例，年龄14～63岁、平均41.2±15.1岁，就诊前病程14天～4个月、平均1.23±1.14个月。

纳入标准：长期反复应用滴眼液病史；迁延性角膜病变；依据药源性角膜病变提供治疗效果明显；眼部感染性微生物，如细菌、真菌等检查均为阴性。

1.2 方法⑴详细询问既往眼部病史；用药史，包括药物的种类、方法、使用时间及频率。⑵检测泪膜破裂时间（BUT），2%荧光素钠滴于下结膜囊内，患者连续眨眼3次后，用裂隙灯的钴蓝光（光带宽9mm）观察泪膜破裂时间。⑶基础泪液分泌试验（Schirmer test）：使用5mm/35mm滤纸条，滤纸条一端反折，轻置于下睑中外1/3结膜囊内，瞩患者轻轻闭眼，5min后取出滤纸条，从折叠处计算并记录滤纸湿润的长度（mm）。⑷角膜上皮荧光素染色：将2%荧光素钠滴入结膜囊内，在裂隙灯下观察角膜上皮着色情况。⑸应用裂隙灯显微镜检查角膜，记录角膜病变的形态、前房反应情况，必要时进行角膜刮片细胞学检查。⑹临床随访时间3周～14个月，平均4.23±4.56个月，随访过程中观察并记录角膜病变的变化情况。

2 结果

2.1 既往眼外伤史及眼病史34例患者中，6例有眼外伤史，13例有病毒性角膜炎病史，5例有青光眼病史，7例有过敏性结膜炎病史，2例为边缘性角膜溃疡，1例有巩膜炎史。

2.2 用药史34例患者均有长期连续、频繁点抗生素、抗病毒、糖皮质激素、抗过敏、抗青光眼滴眼液病史，点眼药水的频率为每天10次以上，用药持续时间为14天～4个月。

2.3 临床表现本组34例患者均BUT＜10秒，26例患者Schirmer test阳性。

34例患者药物源性角膜病变临床表现：9例患者弥漫性角膜上皮点状混浊；12例患者角膜基质浸润，其中5例伴有角膜上皮糜烂；13例患者角膜基质溃疡，其中伴有前房积脓4例。6例患者行角膜刮片细胞学检查，未检测到病原微生物。

2.4 治疗所有患者均立即停止使用原用药物，调整为促进角膜组织修复的药物，给予重组人表皮生长因子滴眼液每日4～6次，玻璃酸钠滴眼液每日4～6次，小牛血去蛋白提取物眼用凝胶每日4次。角膜溃疡伴有前房积脓的患者，每日加用阿托品眼用凝胶2次，洛美沙星眼药膏2次治疗感染。5例严重角膜基质溃疡者同时口服维生素AD胶丸，每日三次，每次一粒；2例角膜基质溃疡较深者佩戴治疗性角膜接触镜；3例炎症反应较重的患者，在上皮基本愈合后加用氟米龙滴眼液每日1～2次，密切随访病情明显好转后停止用药。

治疗起效1周～4个月不等。9例弥漫性角膜上皮点状混浊患者，治疗后2周内上皮愈合；角膜溃疡患者治疗2～4个月内溃疡面愈合，形成角膜白斑，角膜新生血管形成；角膜基质浸润吸收，前房积脓完全吸收。

3 讨论

长期不合理使用滴眼液不可避免会导致角膜毒副反应的发生。本组34例患者均有明确的原发性眼病史，如外伤、病毒性角膜炎或过敏性结膜炎、青光眼等，考虑多在治疗原发病的过程中病情不好转或迁延不愈，导致了滴眼液的不合理使用，而盲目、频繁使用抗生素等滴眼液甚至可加重病情。Dart[4]发现，13%的角结膜病变是由药物引起的，并认为是由药物本身或防腐剂的毒性引起。

本组34例患者所使用的药物包括抗病毒药、抗菌药、糖皮质激素、抗青光眼药、非甾体抗炎药等，不同药物导致角膜病变的机制各异。临床常用的抗病毒药物，阿昔洛韦滴眼液对角膜上皮DNA的合成具有抑制作用，大量长期使用会对角膜组织的正常代谢造成影响[5]。抗菌类滴眼液中以氨基糖苷类和喹诺酮类药物对角膜的损伤最为明显。氨基糖苷类药物妥布霉素滴眼液能非选择性抑制细胞的蛋白合成，长期应用可导致角膜病变[6]；左氧氟沙星滴眼液是喹诺酮类临床最常用的药物之一，当浓度高于198.3ml/L时会抑制角膜上皮的迁移和增生，同时可通过干扰DNA的合成诱导角膜基质细胞凋亡，从而延迟伤口愈合[7]。糖皮质激素类地塞米松滴眼液可抑制结缔组织细胞的DNA合成、增殖和分裂，减少胶原纤维合成，提高胶原酶的活性，长期大量使用将影响角膜组织的愈合[8]。毛真等[9]对原发性开角性青光眼药物治疗患者随访时发现，布林佐安滴眼液、噻吗洛尔、嗅莫尼定使用8周即可导致患者泪膜的稳定性下降，泪液分泌减少，泪膜破裂时间缩短，从而对角膜造成损伤。自1999年以来，时有应用非甾体抗炎药后出现角膜溶解的病例报道，但病原学培养结果均为阴性。O，Brien等[10]在1例白内障术后应用双氯芬酸那滴眼剂出现角膜溶解的病例中发现，非甾体抗炎药滴眼液可导致角膜组织中MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9的表达升高，从而破坏角膜上皮细胞及基底膜，导致角膜溶解。另外，滴眼液中的防腐剂也可造成角膜上皮细胞氧化损伤，或者通过影响泪膜稳定性造成眼表损伤。Pisella等[11]的研究发现，长期应用含防腐剂的滴眼液会导致角膜糜烂、过敏性反应、泪膜不稳定、角膜沉淀物或伤口愈合延迟等。

本组34例患者临床表现具有多样性，包括弥漫性点状角膜上皮混浊、角膜糜烂、角膜基质浸润、角膜基质溃疡，甚至伴有前房积脓，说明药源性角膜病变不具备典型表现。因此，临床上如果患者长期大量应用抗生素、抗病毒等滴眼液后，出现经久不愈或进行性加重的角膜结膜病变时应引起足够重视，考虑药源性角膜病变的可能。眼科医生在临床工作中一旦发现疑似药源性角膜病变的患者应及时停止原有用药，对症处理，采取相应的措施保护角膜，选用不含防腐剂或防腐剂含量低且能促进角膜修复的药物进行治疗。对于出现角膜溃疡和长期不愈合的患者，可佩带治疗性角膜接触镜，直至愈合后摘镜。

综上所述，药源性角膜病变鉴别诊断相对困难，容易误认为病情加重，继而延长用药时间、加大用药剂量而导致病情进一步恶化。因此，眼科医生在临床工作中应详细询问患者病史和用药史，把握好诊疗常规，规范合理用药，以避免药源性角膜病变的发生。