质子泵抑制剂与胃底腺息肉发病关系的研究进展

赵希桐，王孟春

0 引言

随着内镜检查的普及以及检查技术的提高，胃底腺息肉(Fundic gland polyps，FGPs)发生率逐渐增高，其增高机制目前尚不清楚，有研究提示，可能与近几年质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)的广泛使用有关。研究发现，首次使用PPI的患者慢性肾脏结局风险增加，但无急性肾损伤表现。PPI可能对血管功能造成不利影响，进而增加普通群体的心梗风险，但尚没有随机对照试验证实该结论。也有研究表明，PPI可能会影响老年人的认知功能。PPI是肝硬化患者常用处方药物，可能导致小肠细菌过度生长，有学者发现，PPI可能增加肝硬化患者发生肝性脑病的风险，而且，其风险随用药量的增加而增加。随着PPI在临床的广泛应用，其应用不再局限于消化内科，在神外、肿瘤等科室处方上也经常出现，值得关注、探讨的问题日益增多，关于在临床的合理应用及不良反应也逐渐受到临床医生的重视，但目前尚没有PPI合理应用的规范及指南。因此，本文旨在呼吁临床医生严谨合理应用PPI，重点阐述PPI与FGPs发病之间的关系。

1 FGPs特点

胃体胃底部的黏膜所形成的广基息肉样隆起为FGPs，直径一般在1～5 mm左右，大多数为散在分布而且无临床症状。在内镜下，可表现为淡粉红色广基息肉样隆起，可单一出现，也可成群出现，大多数FGPs位于胃底部或胃体部，分型以山田Ⅱ型为主，被覆上皮组织学上表现为单层上皮，表面腺窝直而短，固有层腺体主要由主细胞和壁细胞构成，通常伴有黏液围成的小囊肿。世界卫生组织的肿瘤分类，将其归类在肿瘤性息肉中，但通常认为是良性的病变，轻易不会癌变。

FGPs一般不伴随HP感染[1]，是无HP感染的相关病变[2]，有研究显示，FGPs可能表达一种天然的溶菌酶素，这种溶菌酶并不足以根除HP，但可能使患者免于HP感染[3]。

目前，FGPs的发生机制尚不清楚，以前认为与家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)有关，其癌变风险很高，但近年来已有无FAP患者发生FGPs的报道,可能与CPG岛的甲基化、抑癌基因TSC2相关蛋白的分布、Wnt/β-catenin通路的调节代谢异常及糖皮质激素受体的作用有关[4-6]。也有研究表明，长期使用PPI抑制胃酸分泌，可减弱胃液对小凹上皮细胞分泌黏液的冲刷作用，使腺体梗阻和代偿性进行性增宽，高胃泌素血症可刺激胃黏膜形成囊性改变，是由长期抑酸作用引起的代偿性机制[7-8]。因此，FGPs发生率增高的原因与长期HP根除所致的非HP感染状态以及应用PPI所导致的高胃泌素血症相关[9-11]，这与目前的HP根除治疗以及PPI的广泛应用情况一致。

2 PPI的药理作用及适应证

PPI是一类强效抑酸药，作用于H+-K+-ATP酶，此酶在壁细胞的黏膜腔侧，其作用是从细胞内泵出H+，使之转运至胃黏膜腔，增加胃内的酸度。常用的临床药物有泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑，在化学结构上都属于苯并咪唑类化合物，在酸性的壁细胞的分泌小管内，可转变为亚磺酰胺和次磺酸，前者与H+-K+-ATP酶的α亚单位的巯基共价结合，使H+-K+-ATP酶失活，降低胃内的酸度，由于该类药物与酶的结合属于不可逆性的结合，所以此类药物的抑酸功能强大且持久，同时可使胃蛋白酶的分泌降低，使PPI具有保护胃黏膜作用，由于其疗效持久显著，质子泵抑制剂已经远远超过H2受体阻滞药，成为临床医生最常用的抑制胃液分泌的药物。

目前，质子泵抑制剂广泛应用于治疗胃和十二指肠球部溃疡、消化道出血、HP感染、胃食管反流病和卓-艾综合征(Zollinger-ellison syndrome)等疾病。

3 PPI与FGPs的关系

目前，胃息肉最常见的类型为FGPs，然而，在欧洲国家的早期报道中，FGPs是胃息肉中的罕见类型。之后，在2009年，Carmack等[12]的研究中，FGPs已经是西方国家中最常见的胃息肉类型，该研究预测FGPs的发生率增高,最有可能是由于质子泵抑制剂的长期使用。2015年Sonnenberg等[13]的报道同样表明，大样本病例随访后的长期研究显示，FGPs已成为最常见的胃息肉类型。

从PPIs上市以来，关于其长期使用的不良反应一直是有争议的。最开始是在1992年由Graham提出，研究中的3例患者在服用1年奥美拉唑后，在胃镜检查中均发现了FGPs[14]。此后，一些病例报告、回顾性和前瞻性研究陆续开始探讨二者之间的关系，明确PPI与FGPs无关的报道缺乏。

Oberhuber等[15]研究认为，长期PPI治疗的患者易患FGPs，但是这种关联关系很可能是偶然间发现的，不具有相关性。Vieth等[16]研究服用PPIs超过4周的2 251例患者,结果表明，PPI的使用并不是FGPs发病的危险因素，PPI与FGPs的发病无明显相关性,Garcíaalonso等[17]的文献报道与其结果吻合。

但也有研究认为，长期质子泵抑制剂治疗会增加FGPs发生风险，Stolte[18]研究表明，应用PPI (1年以上)的患者，FGPs发生风险是不用PPI的4倍。

Jalving等[19]研究表明，少于1年的治疗并未增加FGPs的发生风险，但更容易出现高频率的壁细胞增生、胃壁细胞突出物和囊性扩张，长期使用质子泵抑制剂1年以上的患者患FGPs的风险增加，并且确定了用药时间(12个月)与FGPs发生的高危关系，还表明长期服用质子泵抑制剂后，FGPs发生的风险增加4倍。

Ally等[20]也认为，长期质子泵抑制剂治疗会增加FGPs的发生发展，FGPs患者使用PPI疗程>48个月，是其唯一的独立预测指标，而PPI使用剂量的增加，没有显著影响FGPs的发生发展，PPI服用剂量和时间与FGP患病率之间的关系具有显著线性相关，不使用PPI者FGPs患病率为7.5%，每日1次使用PPI者患病率为10.8%，每日2次使用PPI者患病率最高，达17.4%。

最新的研究表明，长期应用PPI的患者，FGPs发生的风险超过不用PPI患者的2倍以上[21]。进一步数据分析显示，当服用PPI半年和1年时，FGPs的发生风险分别是不用PPI患者的4倍和5倍。Tran-Duy的Meta分析即将发表，分析结果可以参考，PPI对FGPs发生风险的影响程度(OR2.45)和目前的Meta分析结果相似。Martin等[21]的Meta分析共检索出相关文献339篇，满足纳入和排除标准的文献20篇，研究对象40 218例，共纳入12个队列分析，Meta分析结果显示，与对照组比较，FGPs的发病与PPI使用存在关联(OR=2.46，95%CI2.22～9.99,P<0.001)，尤其是服用PPI时间为半年(OR:4.71,95%CI2.22～9.99,P<0.001)和1年(OR:5.32,95%CI2.58～10.99,P<0.001)的患者。此Meta分析也指出，Vieth等[16]忽视了FGPs患者数据的分层分析，没有在一定程度上控制混杂因素对研究结果的影响，而且仅暴露了4周，时间太短，对研究没有意义。

综上所述，PPI与FGPs明确无关的研究中，缺乏对数据的分层分析，而且暴露时间很短，缺乏说服力和科学性，虽然PPI的使用与近年来FGPs发生率的增加有一定的关系，但随着近年来高清晰内镜的广泛应用及医生认知能力的提高，我国FGPs的检出率明显增加，其是否与FGPs的发生率增高有关，需要更大样本的数据进行分析。

[1] Genta RM,Schuler CM,Robiou CI,et al.No association between gastric fundic gland polyps and gastrointestinal neoplasia in a study of over 100,000 patients[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(8):849-854.

[2] Cao H,Qu R,Zhang Z,et al.Sporadic fundic gland polyps are not associated with proton pump inhibitors therapy but negatively correlate with Helicobacter pylori infection in China[J].中华医学杂志(英文版),2014,127(7):1239-1243.

[3] Rubio CA.Lysozyme overexpression in fundic gland polyps[J].Anticancer Res,2010,30(3):1021-1024.

[4] Abraham SC,Park SJ,Mugartegui L,et al.Sporadic fundic gland polyps with epithelial dysplasia:evidence for preferential targeting for mutations in the adenomatous polyposis coli gene[J].Am J Pathol,2002,161(5):1735-1742.

[5] Wei J,Chiriboga L,Yee H,et al.Altered cellular distribution of tuberin and glucocorticoid receptor in sporadic fundic gland polyps[J].Mod Pathol,2002,15(8):862-869.

[6] Sekine S,Shibata T,Yamauchi Y,et al.Beta-catenin mutations in sporadic fundic gland polyps[J].Virchows Arch,2002,440(4):381-386.

[7] El-Zimaity HM,Jackson FW,Graham DY.Fundic gland polyps developing during omeprazole therapy[J].Am J Gastroenterol,1997,92(10):1858-1860.

[9] Hsu WH,Wu IC,Kuo CH,et al.Influence of proton pump inhibitor use in gastrointestinal polyps[J].Kaohsiung J Med Sci,2010,26(2):76-83.

[10]Fixa B,Vanásek T,Volfová M,et al.Cystic polyposis of the stomach (fundic gland polyps)-relationship to the absence of Helicobacter pylori infection and a therapy with drugs suppressing gastric acidity[J].Cas Lek Cesk,2012,151(4):196-200.

[11]Huang CZ,Lai RX,Mai L,et al.Relative risk factors associated with the development of fundic gland polyps[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(11):1217-1221.

[12]Carmack SW,Genta RM,Schuler CM,et al.The current spectrum of gastric polyps:a 1-year national study of over 120,000 patients[J].Am J Gastroenterol,2009,104(6):1524-1532.

[13]Sonnenberg A,Genta RM.Prevalence of benign gastric polyps in a large pathology database[J].Dig Liver Dis,2015,47(2):164-169.

[14]Dent J.Gastric polyposis:onset during long-term therapy with omeprazole[J].Med J Aust,1992,157(9):645,648.

[15]Oberhuber G,Stolte M.Gastric polyps:an update of their pathology and biological significance[J].Virchows Arch,2000,437(6):581-590.

[16]Vieth M,Stolte M.Fundic gland polyps are not induced by proton pump inhibitor therapy[J].Am J Clin Pathol,2001,116(5):716-720.

[17]García-Alonso FJ,Martín-Mateos RM,González MJA,et al.Gastric polyps:analysis of endoscopic and histological features in our center[J].Rev Esp Enferm Dig,2011,103(8):416-420.

[18]Stolte M.Fundic gland polyps:a rare,innocuous,and reversible disturbance[J].Gastroenterology,1993,105(5):1590-1591.

[19]Jalving M,Koornstra JJ,Wesseling J,et al.Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,24(9):1341-1348.

[20]Ally MR,Veerappan GR,Maydonovitch CL,et al.Chronic proton pump inhibitor therapy associated with increased development of fundic gland polyps[J].Dig Dis Sci,2009,54(12):2617-2622.

[21]Martin FC,Chenevix-Trench G,Yeomans ND.Systematic review with meta-analysis:fundic gland polyps and proton pump inhibitors[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,44(9):915-925.