耐药鲍曼不动杆菌药物治疗的研究进展

刘秋萍，徐 凌

0 引言

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，AB)具有强大的获得耐药和克隆传播能力，多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)、广泛耐药鲍曼不动杆菌(Extensively drug-resistanceAcinetobacterbaumannii，XDRAB)、全耐药鲍曼不动杆菌(Pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)呈世界流行，已成为国内外院内感染最重要的病原菌之一。随着抗生素的滥用及有创检查手段不断增多，耐药鲍曼不动杆菌(Drug-resistantAcinetobacterbaumannii，DRAB)明显增多。目前由于缺乏有效治疗药物及治疗经验，DRAB感染正面临着巨大的挑战。

1 舒巴坦、含舒巴坦的β-内酰胺酶抑制剂及β-内酰胺类抗生素的复合制剂

舒巴坦是1978年由Englikh发现的，是一类人工合成、不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，本身的抗菌活性弱，但对淋球菌及不动杆菌属具有杀菌作用，其对大多数细菌产生的绝大多数β-内酰胺酶具有强大的抑制作用，故舒巴坦联合β-内酰胺类抗生素不但对不动杆菌具有良好的抗菌活性，而且扩大了抗菌谱[1]。舒巴坦除了可以抑制AB所产生的β-内酰胺酶活性以外，还可以与AB的青霉素结合蛋白2a(Penicillin binding proteins 2a，PBPs2a)结合，从而表现出对AB的独特杀菌作用。

目前临床上常见的药物有：哌拉西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦。舒巴坦对MDRAB的敏感性减低可能与近年来在临床上被广泛应用有关，加大药物剂量或联合用药可提高疗效。舒巴坦单用耐药率高，所以舒巴坦与β-内酰胺类抗生素的复合制剂联合其他药物逐渐成为DRAB的主要治疗方案之一。Turk等[2]对40株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(Carbapenem resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)临床菌株进行了研究，观察舒巴坦联合其他药物对CRAB的抗菌作用，发现亚胺培南/舒巴坦组合45.0%(18/40)表现出协同作用，10.0%(4/40)表现出部分协同作用；美罗培南/舒巴坦组合48.0%(19/40)表现出协同作用，7.5%(3/40)表现出部分协同作用；而头孢哌酮/舒巴坦组合45.0%(18/40)表现出协同作用，5.0%(2/40)表现出部分协同作用。以上3组组合均无拮抗作用，表明舒巴坦联合其他药物可增强抗菌活性，但需进一步大量临床试验证明。另有研究用微量肉汤棋盘法和E-test法探索舒巴坦/他唑巴坦联合美罗培南或多黏菌素对MDRAB的作用，共收集了54例呼吸机相关性肺炎或菌血症患者的血液和呼吸道标本，发现两种检测方法中：①4种组合均表现出显著的协同杀菌活性；②与美罗培南组合相比，基于多黏菌素的组合表现出更大的协同效应；③舒巴坦组合较他唑巴坦组合具有明显协同效果；④仅在E-test法中，他唑巴坦联合多黏菌素组合中表现出无关作用；⑤任何组合均无拮抗作用。此项研究表明，舒巴坦联合美罗培南或多黏菌素具有显著杀菌效果，但是由于多黏菌素具有肾毒性，舒巴坦联合美罗培南将成为更好的抗菌组合[3]。

对于一般感染，舒巴坦的常用剂量为4.0 g/d，对于MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，国外推荐可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次给药[4]。一项对感染MDRAB呼吸机相关性肺炎单药治疗疗效的研究表明，使用大剂量氨苄西林/舒巴坦(9 g q8h)治疗总有效率达76.9%(10/13)，显示出与多黏菌素类似的治疗效果及安全性[5]。同样，有最新研究表明，大剂量氨苄西林/舒巴坦(8 g q8h)联合美罗培南(2 g q8h)及大剂量氨苄西林/舒巴坦(4 g q8h)联合多黏菌素B(先给予3.33 mg/kg负荷剂量，之后1.43 mg/kg，q12h)，可使耐多黏菌素AB快速根除[6]。

2 碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，其作用机制是抑制青霉素结合蛋白，从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀，致使细菌胞浆渗透压改变和细菌溶解而杀灭细菌。碳青霉烯类抗生素曾是临床上治疗DRAB的最有效药物，但随着其耐药性的增加，DRAB的治疗成为现在临床上的一大难题。

目前临床上使用的碳青霉烯类抗生素有：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南。碳青霉烯类抗生素可与其他药物联合治疗XDRAB或PDRAB感染。Sun等[7]对感染DRAB的小鼠败血症模型进行的研究表明，美罗培南联合利福平具有协同作用，单用美罗培南没有治疗效果，但美罗培南可提高利福平的活性，提高小鼠成活率和DRAB细菌清除率，与单用利福平相比，联合用药显著降低白细胞介素6(Interleukin-6，IL-6)炎症因子。另外，有研究表明，注射用氨苄西林/舒巴坦与美罗培南联合疗法对CRAB造成的皮肤和软组织感染是有效的[8]。

我国专家共识提出亚胺培南和美罗培南治疗AB的剂量常需1.0 g q8h或1.0 g q6h，静脉滴注，治疗中枢神经系统感染时，美罗培南剂量可增至2.0 g q8h[4]。LI等[9]研究发现，2.0 g剂量美罗培南在0.5 h或3 h内输注，有明显的杀菌作用且能抑制耐药发生。体外数据亦支持高剂量美罗培南(2.0 g q8h)对碳青霉烯类药物敏感的MDRAB引起的严重感染有效。

3 多黏菌素

多黏菌素(Polymyxin)是于多黏类芽孢杆菌(Paenibacilluspolymyxa)培养液中提取出的多肽类抗生素，有A、B、C、D、E 5种，临床上常用的为多黏菌素B[10]和E，其作用机制主要是药物分子中带正电荷的游离氨基能与革兰阴性菌细胞膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，或可竞争性取代钙镁离子通道，破坏外膜的通透性，导致菌体内的氨基酸、核酸等重要物质漏出而死亡。但由于肾毒性及神经毒性限制了其在临床上的应用。国内临床上基本缺乏应用的经验。

Bae等[11]对9株耐多黏菌素的AB菌株行多重组合杀菌试验，发现多黏菌素联合利福平对所有菌株都有效，多黏菌素联合万古霉素和多黏菌素联合替考拉宁表现为协同或部分协同作用，多黏菌素联合另一种β-内酰胺类抗生素(氨曲南、头孢他啶、美罗培南)表现出相对中等的协同作用，多黏菌素联合氨苄西林/舒巴坦、替加环素、丁胺卡那霉素、阿奇霉素、复方新诺明表现出的协同作用有限。但Nepka等[12]进行了单用多黏菌素、单用复方新诺明及多黏菌素联合复方新诺明治疗6株CRAB的研究，在24 h后，4 μg/mL的复方新诺明能有效杀死所有CRAB菌株，2 μg/mL的复方新诺明能有效杀死4株CRAB菌株，而2 μg/mL的多黏菌素最终只能杀死1株CRAB菌株。在6～24 h内，2 μg/mL复方新诺明联合2 μg/mL的多黏菌素则迅速杀死所有菌株。复方新诺明，特别是联合多黏菌素，可能有效治疗严重的AB感染。Park等[13]对41株XDRAB和28株MDRAB进行了研究，发现多黏菌素(2 μg/mL)联合多尼培南(8 μg/mL)具有最高的体外协同作用，杀菌活性高，两种药物无拮抗反应，表明多黏菌素联合碳青霉烯类药物治疗XDRAB和MDRAB感染有效。另外，有研究表明，多黏菌素联合氯霉素对治疗XDRAB感染具有协同作用，能延迟细菌再生长并抑制耐多黏菌素AB菌株的出现，而氯霉素单药治疗出现快速杀菌后细菌迅速再生长的情况，并使细菌对多黏菌素产生耐药性，氯霉素单药治疗基本无效[14]。有些研究发现，多黏菌素联合抗阳性菌抗生素对DRAB也有协同作用。Ceccarelli等[15]报道了4个严重感染MDRAB的病例，2例最开始给予多黏菌素联合利福平静脉注射治疗5 d，其中1例由于肝损害及病情恶化，停用利福平，改用多黏菌素联合万古霉素联合美罗培南，12 d后治愈；另1例由于治疗失败同样改成多黏菌素+万古霉素+美罗培南三联疗法，15 d后治愈。另外2例给予多黏菌素+万古霉素+美罗培南，分别于16 d和19 d治愈。同时，他们在体外试验中发现，美罗培南的加入并没有增加多黏菌素联合万古霉素抗菌效果，而多黏菌素+万古霉素比多黏菌素+美罗培南、多黏菌素+美罗培南+万古霉素具有更快的杀菌作用，表明多黏菌素与万古霉素具有潜在的协同作用，更重要的是，所有患者无感染复发情况，没有明显的不良事件。Cirioni等[16]使用多黏菌素、替考拉宁、达托霉素、多黏菌素联合替考拉宁、多黏菌素联合达托霉素治疗感染MDRAB的小鼠，发现含多黏菌素的联合治疗清除AB细菌多，小鼠生存率高。免疫学研究显示，多黏菌素联合达托霉素或替考拉宁，可增加自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK)的数量和杀伤活性。总之，多黏菌素联合替考拉宁、达托霉素可以改善DRAB感染的治疗效果。

国外临床应用的多为多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染的治疗，推荐的剂量为每天2.5～5 mg/kg或每天200～400万U(100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐80 mg)，分2～4次静脉滴注[4]。Shields等[17]对感染XDRAB的器官移植患者进行了研究，发现多黏菌素联合碳青霉烯类药物对器官移植患者有积极的临床治疗反应，生存率达80%(4/5)，根据其体外试验推荐使用剂量为：多利培南500 mg静滴q8h(每次输液尽可能4 h内输注完毕)联合多黏菌素5 mg/(kg·d)，bid～qid，对器官移植的患者，剂量可根据患者肾功能情况调整，同时也推荐吸入多黏菌素(150 mg bid)治疗感染AB的肺炎患者。

多黏菌素治疗DRAB感染固然有效，但其存在的不良事件不可忽略。最新的一项前瞻性研究显示[18]，多黏菌素治疗XDRAB的患者中，有1/3～1/2的患者发生了急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)，但该不良事件并不影响死亡率，故多黏菌素并不能因此停止使用，有关这一观点临床需进一步探究。

4 替加环素及米诺环素

替加环素(Tigecycline)是一种新型的甘氨酰四环素类抗生素，其作用机制与四环素类药物相似，通过与细菌核糖体30s亚基的A位点结合，阻止细菌转录，抑制蛋白质合成，从而抑制细菌增殖[19]。替加环素具有抗菌谱广、分布广泛、稳定性好、用量小、靶器官毒性低、不易产生耐药性、半衰期长、使用方便等特点，成为目前治疗严重感染的新选择，尤其是对大多数难治性病原体具有强大的抗菌作用。Altun等[20]对44个CRAB菌株进行检测，其中57%(25/44)的菌株表现出对奈替米星耐药，2%(1/43)的菌株表现出对替加环素耐药，所有菌株均对多黏菌素敏感。因此，当多黏菌素不良反应大时，可选用替加环素治疗。Shin等[21]报道，MDRAB感染患者接受单药替加环素治疗后，细菌清除率为76.5%(13/17)，临床治愈率为58.8%(10/17)，但长期单用替加环素可能导致耐药菌株的出现，其耐药机制与AdeABC外排泵基因及plsC基因的高表达有关，故在临床上仍然建议联合用药。

在联合替加环素治疗的研究中，Ni等[22]发现，替加环素联合多黏菌素对24.3%(17/70)的MDRAB菌具有协同和部分协同作用，而替加环素和舒巴坦的组合对64.3%(45/70)的MDRAB菌有协同和部分协同作用，两种组合在该研究中均未表现出拮抗作用。与替加环素单独使用相比，联合治疗能降低替加环素的防突变浓度。许国斌等[23]研究发现，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗XDRAB老年重症肺炎患者能够显著提高临床治疗效果和AB细菌清除率，减轻患者炎症反应，改善患者症状，缩短患者治疗时间，有利于ICU老年重症患者肺炎的控制。Liu等[24]的研究也证明了替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB有效。但一项Meta分析评估了替加环素治疗MDRAB感染的疗效及其安全性，指出替加环素在治疗过程中具有较高的住院死亡率，与对照组相比，替加环素虽显著降低微生物根除率，但其延长了住院时间。与单独用药相比，替加环素联合治疗并不影响死亡率和临床治愈或改善率。这一结果并不支持基于替加环素的治疗方案[25]。

米诺环素是20世纪60年代合成的四环素衍生物，抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌均有快速抑菌作用。Goff等[26]对55例感染MDRAB的患者进行米诺环素治疗，3例给予单药治疗，52例米诺环素联合其他药物治疗，结果73%(40/55)的患者获得成功。虽然单独使用米诺环素治疗有效，但仍建议临床医生尽量联合使用，避免发生耐药。近年来多项研究表明，米诺环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB肺炎有很好的效果[27-29]，也有研究表明,米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南三联治疗方案也有较强的抗菌活性[30]。米诺环素联合多黏菌素B增加了细菌细胞内的米诺环素浓度，增强了米诺环素对DRAB的杀菌活性，这一效果可能是由于外排泵中断所致，这种组合的临床应用有待进一步研究[31]。

5 利福平

利福平是一种半合成抗生素，能与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。利福平抗菌谱广，对结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌、革兰阴性菌及革兰阳性菌均有良好的抗菌活性。Smani等[32]观察利福平预处理的感染AB(包括敏感AB、MDRAB、PDRAB)的A549细胞，发现利福平通过减少超氧阴离子、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)和IL-6等氧化应激相关因子和炎症反应，使细胞凋亡和死亡减少，但培养基中的AB细菌数量并未明显减少，表明利福平能减轻AB引起的细胞损伤，但无杀菌作用。多项研究表明,利福平联合多黏菌素抗菌效果显著[11，33]，但需要考虑药物的安全性。Bassetti等[34]报道，利福平联合多黏菌素治疗MDRAB引起的感染安全有效，并不引起明显的肾毒性及神经毒性，但该研究未报道是否存在肝毒性。AL-Shaer等[35]在比较多黏菌素和多黏菌素联合利福平治疗MDRAB感染时发现，利福平联合组肝毒性的发生率更高。因此，目前尚需进一步研究来评估多黏菌素联合利福平治疗AB的利与弊。我国专家共识指出，鉴于利福平为治疗结核病的主要药物之一，不推荐常规用于AB感染的治疗。

6 磷霉素

磷霉素能与细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁，从而起杀菌作用。刘培跃等[36]研究发现,磷霉素对耐亚胺培南鲍曼不动杆菌(Imipenem-resistantAcinetobacterbaumannii，IRAB)具有良好的抗菌活性，可以使用磷霉素治疗煤工尘肺IRAB性下呼吸道感染。Sirijatuphat等[37]对94例感染CRAB患者进行研究，发现多黏菌素联合磷霉素较单独使用多黏菌素效果更好，表明磷霉素对AB具有一定的抗菌能力。另有研究发现,美罗培南联合多黏菌素B、磷霉素对耐多黏菌素AB的抗菌效果更好[38]。

7 其他

溶血磷脂胆碱(Lysophosphatidylcholine，LPC)是一种参与免疫细胞募集和激活的免疫调节剂。研究人员使用感染DRAB的腹腔脓毒症和肺炎小鼠模型进行研究，发现LPC联合多黏菌素、替加环素、亚胺培南与单独使用多黏菌素、替加环素、亚胺培南相比，能明显增强脾和肺等器官中的AB清除率，降低菌血症及小鼠的死亡率，表明LPC可能成为防止DRAB感染进展的一种辅助抗菌治疗方法[39]。Garcia-Quintanilla等[40]发现,脱乙酰基酶抑制剂PF-5081090可抑制脂质的生物合成，显著增加细胞的通透性，浓度为32 mg/L的PF-5081090可增加MDRAB对利福平、万古霉素、阿奇霉素、亚胺培南、丁胺卡那霉素等药物的敏感性，但对环丙沙星和替加环素敏感性无影响。脱乙酰基酶抑制剂联合抗生素可能成为DRAB的最新治疗策略之一。

最新一项体外试验发现，从印度姜提取出来的精油具有对XDRAB的抗菌活性。精油在1 h内可完全抑制XDRAB，其对XDRAB的最小抑菌浓度为(8.67±1.93)mg/mL，最小杀菌浓度为(9.24±1.95)mg/mL。另外，精油联合抗生素，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、叶酸抑制剂，具有协同作用，可减少抗生素剂量，这可能成为DRAB的又一种新的治疗方法[41]。

8 小结

随着DRAB感染的不断增多，寻找有效治疗药物成为目前临床医生的一大难题。DRAB的产生主要是抗菌药物选择压力的结果，因此，给予有效合理的抗生素治疗至关重要。虽然已有不少关于DRAB药物治疗的研究，但仍需进行大量临床试验及体外试验证实目前临床药物和新型药物对DRAB的有效性及安全性。希望通过合理联合用药及寻找新的治疗药物，达到减少或延缓DRAB产生，同时减少患者住院时间及死亡率的效果。

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