心房钠尿肽在毛细支气管炎中作用的研究进展

张雪静，吴福玲

(滨州医学院附属医院，山东滨州 256600)

毛细支气管炎是以呼吸道阻塞为特征的下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒(RSV) 为其最常见的病原体[1]，炎症反应及气道高反应性为其病理基础，目前尚无特异性治疗手段[2]。有研究表明，毛细支气管炎是1岁以下婴幼儿住院的主要原因之一[3,4]。心房钠尿肽(ANP)是利钠肽家族的重要成员，对心脏、肾脏、肺脏等多种器官具有调控作用，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制为其经典调控通路[5]。近年研究发现，ANP可能参与毛细支气管炎的发生、发展。本文就ANP在毛细支气管炎发生、发展中作用的作一综述。

1 ANP概述

ANP是一种多功能血管活性肽，具有较强的扩血管、利钠、利尿等作用。ANP包含2个半胱氨酸残基，能通过二硫键产生特征性的环状结构，此结构是ANP发挥生物活性所必需的。ANP主要通过其作用受体利钠肽受体A(NPRA)发挥生物学活性。NPRA为膜受体，与鸟苷酸环化酶(GC)耦联后被激活，可增加环鸟苷酸(cGMP)的分泌，活化依赖cGMP的蛋白激酶G(PKG)，启动离子转运机制以及活化特殊的转录因子，从而影响细胞生长、增殖、凋亡等一系列的细胞活动[6]。ANP可通过与利钠肽受体C(NPRC)结合被清除。

ANP及其作用受体NPRA、清除受体NPRC广泛分布于气管及肺泡上皮细胞、胎儿的肺动脉和肺静脉等肺组织结构中，大量降解的ANP中性肽链内切酶在肺组织匀浆中被检测到。此外，有研究表明肺脏也是合成ANP的重要器官[7～9]。以上研究可知，肺脏不仅是合成ANP的器官，也是ANP发挥作用的靶器官，肺脏自身拥有完善的ANP平衡体系，而不完全依赖于循环中的ANP。ANP在肺部具有重要的生理作用，如加重支气管炎症反应、促进支气管黏液分泌及减轻气道高反应性等[10]。

2 ANP在毛细支气管炎发生、发展中的作用

既往ANP在呼吸系统疾病方面的研究主要集中在舒张支气管、扩张血管、改变渗透压和产生表面活性物质等方面。但目前研究发现，ANP在毛细支气管炎免疫、气道炎症及气道高反应性方面也可能起着关键作用。

2.1 细胞免疫调节作用 CD4+T淋巴细胞是细胞免疫的重要细胞，胸腺是T细胞产生的场所，在免疫系统中发挥重要作用。胸腺可表达ANP、NPRA、NPRC，ANP能够抑制胸腺细胞的增殖和分化[11]。最近研究发现，ANP能促进Th2类细胞炎症因子分泌，提示ANP可能作用于CD4+T细胞在机体免疫中发挥重要的调节作用[12]。

Th1细胞、Th2细胞是CD4+T细胞的重要亚群，Th1/Th2比例失衡是毛细支气管发病的主要原因[13]。大量研究显示，毛细支气管炎的发病机制包括夸大的免疫反应和病毒复制对细胞的直接损伤两个方面，Th1细胞和Th2细胞对病毒的抗原刺激反应、诱发趋化因子和细胞因子的相对平衡决定了毛细支气管炎的严重程度[14,15]。ANP通过激活ANP/NPRA信号途径加剧Th1/Th2比例失衡[6]。Ma等[16]用卵蛋白(OVA)对哮喘小鼠造模发现，其肺组织NPRA表达显著高于对照组，对支气管肺泡灌洗液(BALF)检测发现Th1细胞因子IFN-γ水平降低，Th2细胞因子IL-4水平升高；在OVA激发后用ANP处理的小鼠模型中，气道炎症更加明显，HE切片显示炎性浸润加重，管腔阻塞更加明显，BALF中IL-4水平显著增高。这些研究显示，ANP可以直接促进Th2细胞的分泌，减少Th1细胞的分泌。

Th17细胞是最近发现的CD4+T细胞的重要亚群，可分泌IL-17、IL-6和IL-23等因子，在机体免疫应答中具有重要作用，可诱导粒细胞、巨噬细胞迅速募集和活化，刺激上皮细胞，参与组织损伤的诱导[17]。大量研究证实，Th17/IL-17在毛细支气管炎尤其是中重度毛细支气管炎的发病中扮演重要角色[18～20]。ANP可抑制细胞外信号调节激酶1/2及核因子κB的活化及AP-1的表达，核因子κB能够调节多种炎症因子的表达，如IL-9、IL-23等，而IL-9是促进Th17细胞分化的重要因子，IL-23是扩增Th17细胞重要因子[21]。另有研究发现，ANP与NPRA耦联后通过激活PKG和PI3K-Akt途径抑制STAT3活化，从而影响RORγt和BATF(Th17分化的两个关键因子)的表达，表明ANP参与Th17细胞极化的调控[22]。上述研究证实，ANP可通过调控Th17细胞及其相关因子的表达促进毛细支气管炎的致炎过程。

2.2 加剧气道炎症反应 ANP信号在气道上皮中高表达。在肺脏免疫调节方面，ANP不仅可诱导支气管舒张，还可引起促炎因子升高[23]。有研究发现，NPRA基因缺失的肺部感染小鼠肺组织的嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润及黏液产生均减少，利用RNA干扰技术使NPRA沉默能减少Th2型细胞炎性因子的产生[24]。气道免疫失衡即Th1/Th2比例失衡是毛细支气管炎发病的主要机制，其中Th2细胞相关因子诱导的气道炎症是其重要特征，也是毛细支气管炎病理过程形成的驱动及维持因素[25]。马礼兵等[26]使用外源性ANP及其拮抗剂对哮喘小鼠进行干预，观察小鼠气道炎症反应及其气道局部Th2细胞应答的变化情况，发现ANP可以明显提升BALF及肺组织匀浆中Th2型细胞因子的分泌，而提前使用ANP受体拮抗剂后其效应基本消失，提示ANP可能通过促进Th2型细胞应答从而加剧气道炎症反应。

2.3 抑制气道高反应性 气道高反应性在毛细支气管炎发病过程中具有重要作用[27]。大量研究证实，经鼻吸入或静脉输注ANP可减轻气道高反应性，此与其促进气道炎症反应的效应并不一致。这可能与ANP能够介导效应细胞释放NO，从而舒张支气管有关，也可能与ANP直接作用与气道平滑肌，降低平滑肌细胞内Ca2+水平，使气道平滑肌松弛有关[28]。在OVA激发小鼠后经鼻滴入ANP处理，在结束末次激发试验24 h，利用肺功能仪检测AHR的常用指标(气道阻力和动态肺顺应性)，结果发现，与哮喘组相比，ANP组气道高反应性明显降低[26]。提示ANP在促进毛细支气管炎气道炎症的同时还可缓解气道高反应，可能与ANP对气道炎症和气道高反应性具有不同的效应机制有关[6]。

综上所述，ANP在毛细支气管炎中的作用“错综复杂”。一方面ANP可通过ANP/NPRA途径作用于免疫细胞，加剧气道炎症，促进毛细支气管炎的发病；另一方面，ANP可舒张支气管、减轻气道高反应性，又对毛细支气管炎有治疗作用。其效果不同的机制可能与作用通路不一致有关。抑制NPRA的表达或阻断NPRA信号途径有望为毛细支气管炎提供一种特异性治疗方法。

参考文献：

[1] Törmänen S,Lauhkonen E,Riikonen R,et al. Risk factors for asthma after infant bronchiolitis[J]. Allergy,2018,73(4):916-922.

[2] McCallum GB,Plumb EJ,Morris PS,et al. Antibiotics for persistent cough or wheeze following acute bronchiolitis in children[J]. Cochrane Database Syst Rev,2017(8):CD009834.

[3] Keren R,Luan X,Localio R,et al. Pediatric Research in Inpatient Settings (PRIS) Network. Prioritization of comparative effectiveness research topics in hospital pediatrics[J]. Arch Pediatr Adolesc Med,2012,166(12):1155-1164.

[4] No authors listed. Viral Bronchiolitis in Children[J]. N Engl J Med,2016,375(12):1204.

[5] Okamoto A,Nojiri T,Konishi K,et al. Atrial natriuretic peptide protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis via vascular endothelial cells in mice: ANP for pulmonary fibrosis[J]. Respir Res,2017,18(1):1.

[6] 张莉,马礼兵,向旭东.利钠肽系统与支气管哮喘免疫[J].国际呼吸杂志,2010,30(23):1455-1458.

[7] Deschepper CF,Picard S. Effects of C-type natriuretic peptide on rat astrocytes: regional differences and characterization of receptors[J]. J Neurochem,1994,62(5):1974-1982.

[8] Perreault T,Gutkowska J. Role of atrial natriuretic factor in lung physiology and pathology[J]. Am J Respir Crit Care Med,1995,151(1):226-242.

[9] Sakamoto M,Nakao K,Morii N,et al. The lung as a possible target organ for atrial natriuretic polypeptide secreted from the heart[J]. Biochem Biophys Res Commun,1986,135(2):515-520.

[10] 高远,曾锦荣,马礼兵,等.心房钠尿肽信号通路在小鼠支气管哮喘发病中的作用及其机制[J].新乡医学院学报,2015,32(4):291-294,298.

[11] Huang WQ,Wei DN,Zhou QZ,et al. Effect of acupuncture on histology of thymus and expressions of ANP and NPR-A in anxiety rats[J]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2016,36(2):216-221.

[12] Han Y,Wang Q,Fan X,et al. Epigallocatechin gallate attenuates overload induced cardiac ECM remodeling via restoring T cell homeostasis[J]. Mol Med Rep,2017,16(3):3542-3550.

[13] Vargas JE,de Souza AP,Porto BN,et al. Immunomodulator plasmid projected by systems biology as a candidate for the development of adjunctive therapy for respiratory syncytial virus infection[J]. Med Hypotheses,2016(88):86-90.

[14] Collins PL,Melero J. Progress in understanding and controlling respiratory syncytial virus: still crazy after all these years[J]. Virus Res,2011,162(1-2):80-99.

[15] Meissner HC,Brady MT. Respiratory syncytial virus: a byzantine pathogen[J]. J Pediatr,2016(171):6-8.

[16] Ma L,Xiang X. Atrial natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor A (ANP/NPRA) signaling pathway: a potential therapeutic target for allergic asthma[J]. Med Hypotheses,2011,77(5):832-833.

[17] Gaffen SL,Jain R,Garg AV,et al. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing[J]. Nat Rev Immunol,2014,14(9):585-600.

[18] Stoppelenburg AJ,de Roock S,Hennus MP,et al. Elevated Th17 response in infants undergoing respiratory viral infection[J].Am J Pathol,2014,184(5):1274-1279.

[19] Stoppelenburg AJ,Salimi V,Hennus M,et al. Local IL-17A potentiates early neutrophil recruitment to the respiratory tract during severe RSV infection[J]. PLoS one,2013,8(10):e78461.

[20] de Almeida Nagata DE,Demoor T,Ptaschinski C,et al. IL-27R-mediated regulation of IL-17 controls the development of respiratory syncytial virus-associated pathogenesis[J]. Am J Pathol,2014,184(6):1807-1818.

[21] Najenson AC,Courreges AP,Perazzo JC,et al. Atrial natriuretic peptide reduces inflammation and enhances apoptosis in rat acute pancreatitis[J]. Acta physiol (Oxf),2018,222(3):1-40.

[22] Ma L,Li J,Wang G,et al. Atrial natriuretic peptide suppresses Th17 development through regulation of cGMP-dependent protein kinase and PI3K-Akt signaling pathways[J]. Regul Pept,2013(181):9-16.

[23] Zhang J,Li M,Yang Y,et al. NPR-A: A Therapeutic Target in Inflammation and Cancer[J]. Crit Rev Eukaryot Gene Exp,2015,25(1):41-46.

[24] Vera N,Tse MY,Watson JD,et al. Altered expression of natriuretic peptide receptors in proANP gene disrupted mice[J]. Cardiovasc Res,2000,46(3):595-603.

[25] Caballero MT,Serra ME,Acosta PL,et al. TLR4 genotype and environmental LPS mediate RSV bronchiolitis through Th2 polarization[J]. J Clin Invest,2015,125(2):571-582.

[26] 马礼兵,高远,孙亚冰,等.心房钠尿肽在过敏性哮喘气道炎症和气道高反应性中的作用[J].武汉大学学报(医学版),2016,37(3):371-376.

[27] Florin TA,Plint AC,Zorc JJ. Viral bronchiolitis[J]. Lancet,2017,389(10065):211-224.

[28] Edelson JD,Makhlina M,Silvester KR,et al. In vitro and in vivo pharmacological profile of PL-3994,a novel cyclic peptide (Hept-cyclo(Cys-His-Phe-d-Ala-Gly-Arg-d-Nle-Asp-Arg-Ile-Ser-Cys)-Tyr-[Arg mimetic]-NH(2)) natriuretic peptide receptor-A agonist that is resistant to neutral endopeptidase and acts as a bronchodilator[J]. Pulm Pharmacol Ther,2013,26(2):229-238.