青少年骨肉瘤保肢手术国外临床研究进展

曾超 罗显德 段戡 梅其杰 袁长深 郭锦荣 张鑫

1广西中医药大学（南宁530023）；2广西中医药大学第一附属医院仙葫院区（南宁530022）

骨肉瘤（osteosarcoma）是普遍发生于青少年和儿童的成骨性肿瘤［2］。残疾率和病死率高是严重影响青少年和儿童生存率和生存质量的主要原因。目前，虽然其治疗方法众多，但是，其效果参差不一，大部分患者面临截肢手术。而截肢手术对术后患者会有较高的术后并发症发生率。随着化疗水平的进步，保肢手术的适应证逐渐扩大，有报道［3］称保肢手术较截肢手术而言具有更高的生存率。因此，当前保肢手术已成为原发骨肉瘤最常见的选择。而常用的保肢治疗术主要包含关节融合术、自体和（或）异体骨和关节移植、定制或常规假体置换、带血管骨移植术及瘤段骨灭活再次移植等多种方法。本文将通过回顾近年来国外文献，对青少年骨肉瘤保肢手术国外临床研究进展进行综述，以供国内同道借鉴。

1 手术方法

1.1 瘤段切除关节融合术 关节融合术［4］是致使关节骨性僵硬的术式，在减轻疼痛的同时也保证其稳定性。目前这项手术应用较少，关节融合术一般还需行长时间的石膏固定，可能会给老年患者带来并发症，后果非常严重。由于关节融合术后所形成的稳定性是永久的，没有关节成形术后可能出现机械系磨损或假体松动的弊端，这种手术对青少年具有一定的应用价值。有报道指出，现代的假体重建能提供很好的效果，但是在某些社区中，寿命可能是令人担忧的，而且经济无法负担得起。

同种异体骨关节固定术在骨保存和成本效益方面仍有其作用，最大程度地减少了肢体长度的不平等，而不危及膝盖的融合稳定。对于年轻的孩子来说，由于骨骼保留和寿命的延长，这是治疗膝盖周围恶性骨肿瘤的一种手术方式。

1.2 瘤段移除带血管腓骨再植术 传统的骨移植由于缺乏血液供应，因而骨愈合时间长，甚至会有发生骨缺损的症状，手术后感染发生率也较高，带血管的游离腓骨再植，由于重构了血循环，使骨中正常细胞存活，从而缩短了骨愈合时间，减少了骨不连接。MIMATA等［4］在在5例肩部骨肉瘤患者中，在选择术式上有3例是单骨融合，2例患者采用双管血管化腓骨移植，可得出采用双筒血管化腓骨移植术对大骨缺损重建有很大的帮助，其优点是避免了肩关节手术后再次骨折的发生。在近几年的保肢手术中几乎替代了单纯游离腓骨再植术。在骨肉瘤切除后，通过复合的同这种带吻合血管的游离腓骨再植方法，种异体血管移植来延长血管移植物的功能，用血管化的腓骨移植来治疗肢体残肢，能提供更良好的功能和生存率［5］。

然而，腓骨骨体细小，不能早期负重，腓骨骨体早期负重必须要经过数月生长才够粗壮，因此，青少年患者无法早期负重，因而以带血管蒂腓骨联合长锁钉钢板实行移植固定以确保患者术后早期的负重功能，MIYAMOTO等［6］用带血管蒂腓骨联合（FVFG）重建术为股骨骨肉瘤进行切除手术，这种移植物在没有血管损害的情况下存活了下来，并成功地保存了受影响的肢体生理功能活动。

1.3 瘤段灭活再植术 瘤段切除灭活再植是保肢术重建方法之一。瘤段灭活的方法主要有：高纯度无水乙醇溶液浸泡、微波诱发热疗［7］以及瘤段切除液氮灭活再植等［8］。由于无排斥反应，无组织匹配问题，自体骨灭活移植可诱导肿瘤免疫反应。肿瘤段骨的重建可避免异体骨及人工关节置换及并发症的发生。

国外关于此研究可以分为两类：（1）体外灭活再植：瘤段骨截骨，髓内骨肿瘤清刮移除后肿瘤细胞体外灭活，再将瘤段骨原位再植，利用钢板或髓内钉锁定。有报道［9］曾指出可用无水乙醇对瘤段骨进行灭活再植，治疗后可根据MSTS评分系统评定均可达77%。（2）体内原位灭活：瘤段骨暴露后，在维持原始状态及位置的情况下灭活瘤段肿瘤细胞。FAN等［10］指出可以应用微波诱发的热疗治疗恶性骨肿瘤，除了晚期诊断出的恶性骨肿瘤严重破坏骨质而不能进行生物重建，是一种有效、简单、廉价的方法。髓内瘤段骨再利用是一种比较适合发展中国家的治疗手段。

在骨骺闭合前的儿童，如采用微波热疗，在灭活肿瘤细胞的同时可造成骺板的损伤，导致骺板提前闭合或者骨骺分离。同时，病理性骨折是骨缺损修复的最大缺陷，因此病理性骨折后可采用植骨、内固定、人工关节置换等方法治疗，大部分能取得满意疗效。

1.4 金属假体置换术 金属假体置换是骨肉瘤保肢、重建的重要方法，使患者尽早重建受影响肢体的运动功能，早期并发症少，无需担心假体置换术后骨折和骨不连，人工假体置换术是已成为适用于四肢长骨近端及膝关节周围的肿瘤的主流外科治疗。但是，人工置换术亦存在较高的并发症，这与假肢相关的并发症包括放松和下沉，错位不稳定，以及在可扩展的半关节假体修复后的下肢骨原性肉瘤。通过改进假体的设计和制造，以及手术后的骨水泥、人工网和术后限制性支架的使用，可以减少与修复相关的并发症［11］。青少年患者多数为骨肉瘤，如果长期生存，长期的松动问题也应加以考虑。特别对于骨未成熟的骨肿瘤患者，手术中骨骺的切除必然造成肢体的长度不等和缺损。因此，适当的重建补偿预期的不足是手术的关键。

端午节的早上，老田老早就上街买油条，买茶叶蛋。油条茶叶蛋不像他小时候，是稀罕的吃食。可传统这东西就是威力大，老百姓这天就是要吃这口。老田排了近一个小时的队才买了两份，一份掂回去，一份掂到侯大同那儿去。几根油条几个茶叶蛋当然收买不住侯大同，可老田现在是真没法子了，死马当活马医。

金属假体置换术的主要优点为假体可定制和精细的选择，根据切除瘤体的大小和生物力学的要求，术后可以较快恢复患肢功能，保留活动能力。可延长的下肢金属假体的报道［12］，为人工假体置换术添砖加瓦，尤其对于青少年患者。通过植入性人工假体的重建可以让关节承受较大的机械压力，利于关节的恢复和固定，相比其他的方法，假体固定具有早期的稳定性、早期活动能力和早期的肢体承受能力的特点［13］。虽然肿瘤假体重建有较高的并发症发生率，但植入假体的患者术后临床效果往往较好，因此这种方法仍在使用。

1.5 自体骨及关节移植术 自体骨移植包括自体血管化或不带血管腓骨和锁骨移植。具有生活学活性，可以恢复骨连续，重构关节。能够恢复骨组织、为软组织的附着提供条件。重建腕关节的治疗上用有带腓骨小头的腓骨上段是较为常用的。同种异体半关节一般由骨库提供，基本与受体匹配，异体半关节在供应上有关节面及关节软骨，术后如能愈合达到满意的疗效，但同时存在较多的术后并发症，且患肢关节功能受限，限制其推广使用。

1.6 瘤段切除同种异体半关节移植术 同种异体骨的弹性模量、抗拉强度和抗压强度均较理想，其形态与种植部位相似，无需特殊的外科器械。然而，最重要的优点可能是同种异体骨能最终与宿主骨结合形成一块天然完整的骨骼，而包含关节软骨的植入骨是关节恢复的一个重要因素。原发性恶性骨肿瘤在儿童中可能使用同种异体骨移植术［14］。经过骨再构后的移植物和宿主骨结合可达具有人体力学所具备的要求，但仍存在许多并发症，在一定程度上限制了该方法的术前选择限度。有人曾指出，除非有特殊的适应证，应将同种异体骨移植作为一种挽救或“后备”重建手术。但我们发现最常见的并发症是同种异体骨骨连续性的破坏。

现已有研究发现，为了提减少免疫排斥反应，加快骨愈合，维持骨肉瘤患者的良好肢体功能，可以采用冷冻自体植骨术。根据HIGUCHI等［15］的研究中进行了联合保肢手术（12例采用了冷冻法，6例采用了治疗方法），治疗18例骨肉瘤（12例远端股骨和6例近端蒂偏差）患者，结果在18例患者中15例患者功能结果均为优秀，平均随访时间为46.1个月，除了1例接受截肢手术的患者，所有的患者都可以使关节活动恢复正常。因此现已有研究发现，为了提减少免疫排斥反应，加快骨愈合，可从自我的或者直系亲属得到充足的骨来源，维持骨肉瘤患者的良好肢体功能，可以采用冷冻自体移骨术。

目前异体骨移植术存在自身缺陷，但是术中联合移植可以明显降低术后并发症发生率。

1.7 保留骨骺的儿童保肢术 青少年的骨肉瘤常侵袭骨的干骺端，因此保肢术需切除骨骺部分，但术后双侧肢体不等长、生理功能严重受限情况最为常见。现已有研究表明，保留骨骺的保肢术是一种可行的治疗方式，在术前通过MRI肯定骨骺未闭合，骨肿瘤未穿过骺板进入骨骺。

早在19世纪就有初次报道了保肢手术中保留骨骺，他们采用术前延长骨骺，在肿瘤和骨骺之间形成一个广泛的新骨带，无复发。而基于此，现已有报道［16］称可在术中采用牵引骨骺，减少双侧肢体等长不等、骨折等并发症的发生，效果满意。现阶段保留骨骺的瘤段灭活再植治疗儿童及青少年骨肉瘤已成为新的趋势［17］，通过对骨骺的灭活再植，可以降低手术的次数，同时保证不增加复发的几率。国外已有报道［18］可以用Ilizarov支架行保留骨骺转移性生长，这不仅可解决肢体不等长的现象，也可降低骨骺及骨折端延迟愈合的发生概率并保证了肢体关节良好的活动度。虽然保留骨骺的儿童保肢术可降低术后双侧肢体不等奇的问题，但术后并发症中仍存在诸多问题，这些仍需在临床实践中总结并寻求更理想的治疗方法。

1.8 小腿旋转成形术 1947年WINKELMANN报道改进这一术式，使得许多患者避免了截肢。该手术在改善肢体生长和膝关节功能活动，这类术式最常用于膝盖周围的肉瘤，如远端股骨和近端胫骨，在青少年和年轻的成年患者中，是近端股焦点（先天性短股骨）患者的一个选择［19］。对旋转成形术的技术和可扩展的端位治疗方法已成功应用于远端股骨的骨架不成熟的患者。研究表明［20］，在生存和功能方面，采用这些创新方法获得的结果与高膝盖以上关节置换术相比是有利的，而且可降低术后并发症发生概率。国外研究表明［21］，根据术后随访中可以看出，患者在生存质量提到提高。

1.9 复合方式的保肢术

1.9.1 大段异体骨人工假体复合重建术 采用人工假体与大段异体骨复合式保肢术能很好解决这一难题（瘤段骨长度-宿主骨全长的40%）。即用钢板将套在人工假体柄的外面的同种异体骨固定。缺点是骨质来源较困难，替代时间长，而并发症在于假体的较高发生率的松动、下沉及折断，限制了其应用。

1.9.2 低温热处理的瘤段骨与常规的关节假体复合重建术 采用该方法治疗骨肉瘤患者，先将骨肿瘤广泛切除，包含周围软组织，截下瘤段骨进行热处理后将假体植入，骨水泥固定，再用钢板原位固定。经肌肉骨骼肿瘤协会功能评价系统分析，股骨和肱骨近端的功能良好率分别是76.7%和56.8%，而且发现5年生存率非常高。表明采用低温热处理瘤段骨与采用异体骨相比，治疗更有效，生存率高，并发症可接受。

2 常见的并发症

随着保肢手术的广泛发展，关于恶性骨肉瘤保肢手术的疗效，以及对照截肢手术的安全性等问题，根据众多的临床研究得到明确的结论：采用一个准确适应证、合理的手术方法保肢术，术后患者的生存率与截肢术的相比并无明显差异，局部复发率也无明显增加。

2.1 复发 肿瘤局部复发是保肢手术术后愈合最差的并发症之一，有研究表明：保肢的局部复发率与采用股骨上端截骨者大致相同，而作髋关节解脱则无局部复发。区域不同，复发率也有所不同：英国4.8%，美国5%，日本5.6%，这些数据同时显示保肢术的局部复发率对总的生存率无多大影响。另外，有文献数据分析［22］表明：术中采用瘤段骨灭活再植术的局部复发率较高的关键是肿瘤细胞残余问题，化疗的敏感度，病理性的骨折等，而假体置换的复发率较低。

2.2 感染 术后的感染往往会严重影响肢体功能的保护，甚至最终导致保肢手术的失败不得不再截肢。保肢术后感染约10%，主要与大段骨缺损、异物植入及局部软组织覆盖程度差有关。严格无菌操作，术中严密止血，术后通畅引流，合理使用抗生素是预防感染的关键。早在19世纪晚期的报道数据中发现假体置换总的感染率为7%，但胫骨近端的假体置换中，感染率高达34%，且肿瘤假体比普通假体具有更高的感染风险［23］。因此解决术区软组织的覆盖问题是保肢手术成功的关键，这样能够有效预防感染。针对此种现象，带血管蒂皮瓣游离移植法对保肢术感染治疗具有指导意义。只有严格控制术后感染，才能更好地改善患者预后的康复及让患者能获得良好的生活质量。

2.3 晚期并发症 保肢术晚期并发症与重建骨骼系统失败有关。其中骨不愈合常见于异体骨移植和瘤骨灭活再植的病例。近年来，由于骨内固定的改进和骨膜覆盖物在骨交界处的应用，骨不连已降至较低水平。但是，随着保髋术后生存期延长，仍有20%～25%。对此并发症处理是进行人工假体的翻修手术，已有大量数据显示这些并发症与假体高度限制性的肿瘤重建设计有关。另外，大块异体半关节骨移植和瘤段骨灭活再植骨的一个共同问题是植入骨活化障碍、骨吸收、骨不愈合、植骨块再骨折等，在此人群中，病理骨折的影像学特征是高度变化的。保肢手术可以在不增加局部复发风险的情况下进行。病理骨折患者的功能预后较差，但总体生存率没有下降［24］。

3 适用范围

虽然目前保肢手术已成为治疗恶性肿瘤标准方法之一，但是，必须严格掌握各种手术方法的适应证，特别是青少年骨肉瘤，采用何种手术方式很重要。保肢手术类型的适应证：（1）Ennking分期ⅡA期，对化疗反应好的ⅡB患者，主要神经血管未受累；（2）全身情况及局部软组织条件允许，可以达到广泛性切除；（3）无转移病灶或转移病灶可以治愈；（4）患者有强烈的保肢愿望；（5）经济上能够承受高强度的化疗。

随着医学水平的发展和进步，保肢手术效果越来愈好［25］，适应证也逐渐扩大。在长期生存的基础上，保留肢体功能，提高生存质量消除心理及社会生活上的障碍，已经成为目前最重要的课题。保肢手术已成为原发性恶性肿瘤最常见的外科治疗手段，欧洲和美国地区80%以上原发性恶性肿瘤患者经过良好的术前分析、准确的手术分期和合理的综合治疗方案，可获得肢体保留。现在，局部成像和外科重建的进展使越来越多的患者能够使用保肢手术治疗。尽管仍有并发症的困扰，但非侵入性的延长机制已经导致了对肢端救助的增加，即使对于年轻的、骨架不成熟的患者来说也是如此，当骨肉瘤不能彻底地切除时，采用放射治疗，但是需要很高的剂量，同时存活率极低。新药剂并没有导致普遍接受的治疗标准的改变。在可手术的高骨肉瘤患者中，对术前化疗的组织学反应程度是对局部和全身控制的重要预测因素。许多人认为只有提高骨肉瘤生物学的知识才能带来新颖有效的治疗方法并且能够将这一领域向前推进，目前保肢手术的并发症和失败率已经低到使患者和医生能够接受的程度，取代了以往截肢为主的治疗方法。

近年来，随着基因治疗，靶向治疗等精准医学技术的提高，在对骨肉瘤的干预和治疗的临床选择上可以让术者在治疗手段上拥有更多的选择和判断，因此选择哪种保肢手术方式，要结合患者的情况，制订出个体化的治疗方案，才能达到良好的疗效。

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