哮喘急性发作气道炎症表型变化研究进展

段留路 董航明 蔡绍曦

1南方医科大学第一临床医学院（广州510515）；2南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室（广州510515）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性气道炎症疾病，它主要以可逆性的气流受限、气道高反应性以及气道炎症为主要特征，在临床上又以气喘、咳嗽、咳痰为主要症状，目前约有3亿的世界人口正在经受着哮喘的困扰［1］。哮喘急性发作是哮喘病情恶化的常见原因，是哮喘患者致残、死亡的重要因素，根据我国2018年《支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识》，目前临床上对于哮喘急性发作大多以喘息、气促、咳嗽等症状较前加重，常伴有呼气流量较前降低，常因呼吸道感染、接触变应原等诱发来定义［1］。哮喘急性发作给社会经济、医疗也造成了极大负担［2］，林江涛等［3］对2013-2014年我国29个省三甲医院因哮喘急性发作入院的患者进行分析，发现住院费用中位数为9 045元，显著高于哮喘患者全年维持治疗费用。哮喘的急性发作与气道炎症有着密切关系，气道炎症表型影响着哮喘的临床表现和对治疗的反应性。哮喘患者的气道炎症表型并不是一成不变的，既往的研究多集中在稳定期哮喘患者气道炎症表型，而多数患者入院是因为哮喘急性发作，此时患者的气道炎症表型可能已经发生了改变，对治疗的反应性可能亦有不同。明确哮喘急性发作时气道炎症表型对于哮喘的治疗和预后判断有着重要意义。本文主要针对哮喘急性发作时患者气道炎症表型的变化情况进行综述。

1 哮喘气道炎症表型概念

影响哮喘发病的机制十分复杂，从病理、病理生理、临床表现等方面各有不同，表现出明显的异质性。2009年全球哮喘防治指南（Global Initiative for Asthma，GINA）首次将“表型”的定义引入，并提出基于哮喘不同的表型可以评估患者对治疗的反应性及判断预后。表型是机体的基因和环境共同作用的结果，赋予了生物体特有的一些性质［5］。哮喘的气道炎症表型依赖于气道内浸润的炎症细胞的种类［6］。过去的很多研究显示哮喘是一种2型辅助性T细胞（helper T cell 2，Th2）介导的嗜酸性粒细胞疾病，但近些年的研究显示哮喘患者气道内除了嗜酸性粒细胞浸润，还存在着其他炎症细胞。有研究［7］显示在因哮喘急性发作死亡的患者的气道黏膜活检中发现除了少量嗜酸性粒细胞浸润外，还有更多的中性粒细胞存在。另外一项研究［8］也显示在重症持续性哮喘患者气道中，相对于嗜酸性粒细胞来说，其实存在着更多的中性粒细胞的浸润。但是也有研究表明［9-10］在一些哮喘患者的气道内缺少嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等典型炎症细胞的浸润，这种气道炎症表型被称为寡粒细胞型，目前机制不明。越来越多的研究表明哮喘患者气道内存在着不同种类炎症细胞的浸润，即哮喘患者具有不同的气道炎症表型。根据诱导痰中炎症细胞种类的不同，将气道炎症表型大致分为嗜酸性粒细胞性哮喘和非嗜酸性粒细胞性哮喘。WENZEL［11］将哮喘气道炎症表型分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型和寡粒细胞型。而SIMPSON等［12］根据诱导痰又将气道炎症表型分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、寡粒细胞型和混合粒细胞型4种。不同气道炎症表型主要依靠诱导痰中炎症细胞计数来分类。对于健康非吸烟人群，诱导痰中嗜酸性粒细胞数量大约为0.4%［13］，而目前公认的哮喘嗜酸性粒细胞炎症表型定义为诱导痰中嗜酸性粒细胞计数≥3%［14］，我国咳嗽指南推荐的正常值为＜2.5%［15］。而中性粒细胞炎症表型多数研究以60%～65%为判断界限，目前公认的是当诱导痰中性粒细胞计数≥61%，可认为存在中性粒细胞性气道炎症。

2 哮喘急性发作时气道炎症表型的变化

哮喘患者的气道炎症表型并不是稳定不变的，当其受到呼吸道感染、过敏原暴露等诱发的哮喘急性发作时，其气道内炎症细胞的计数可能会发生变化，即哮喘患者的气道炎症表型将会发生改变。D′SILVA等［16］对79例哮喘患者进行连续性诱导痰检测，发现有48%的患者气道炎症表型在哮喘急性发作时较前发生了改变。GIANNINI等［17］发现，当哮喘急性发作时，患者气道内嗜酸性粒细胞计数较稳定期明显增多，细胞比例从8.2%上升至16.6%（P＜0.05）。而另一项研究［18］则持相反结论，在停止使用吸入性糖皮质激素治疗导致的哮喘急性发作患者中，发现其痰中的中性粒细胞比例较前明显升高。在重症哮喘急性发作时，气道内中性粒细胞明显升高，提示中性粒细胞在重症哮喘的发生发展中可能起到重要作用［7-8］。即使在哮喘没有发生急性发作时，患者的气道炎症表型也不是稳定不变的。HANCOX等［19］对26例慢性持续期的非嗜酸性粒细胞哮喘患者进行了14周的随访研究，最后发现所有的非嗜酸性粒细胞性气道炎症都至少有1次变成嗜酸性粒细胞性气道炎症。但是SIMPSON等［14］的研究结果却与以上相反，他们对26例稳定期哮喘患者进行连续5个月的诱导痰检测，发现非嗜酸性粒细胞性哮喘的气道炎症表型具有良好的稳定性。综合以上研究表明，哮喘患者的气道炎症表型可能并不是固定不变的，但哮喘发生急性发作时，气道内炎症细胞的变化情况各项研究的结论也不尽相同，推测可能与患者过敏原暴露、季节交替或气道微生物变化等诱发哮喘急性发作的因素有关。

3 哮喘急性发作时不同哮喘气道炎症表型对激素的治疗反应性

哮喘的炎症表型与哮喘的发病机制、治疗反应及预后判断都有着密切联系，不同的哮喘炎症表型有着不同的临床特征和治疗反应性，具有明显的异质性。哮喘急性发作时，通过判断气道炎症表型可以评估吸入及全身使用糖皮质激素的用量，制定个体化的哮喘治疗方案，从而快速缓解患者的临床症状，提高患者的生存质量［11］。

3.1 中性粒细胞性哮喘 中性粒细胞性哮喘在持续性哮喘、重症哮喘以及哮喘急性发作中较为常见，在非急性发作的哮喘患者中，多以女性、晚发、非特应质、吸烟、肥胖、职业暴露为特点，以气道内较多中性粒细胞浸润为特点，对激素治疗相对不敏感［20-22］。在哮喘急性发作时中性粒细胞性哮喘同样具有气道内中性粒细胞比例进一步升高，且对激素治疗不敏感等特点。WARK等［23］的研究显示在病毒感染诱发的哮喘急性发作中，气道内中性粒细胞数量较前明显升高。另有研究［24］表明哮喘急性发作时中性粒细胞性哮喘加上混合粒细胞性哮喘共占哮喘急性发作总人数的51.8%，提示气道内中性粒细胞增多可能是哮喘急性发作的特征之一。目前引起气道内中性粒细胞数量增多的机制仍不明确，各个研究的结论也不尽相同。有研究显示白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）可能与哮喘气道内中性粒细胞数目增多有关。MANEECHOTESUWAN等［18］报道在停止使用吸入性糖皮质激素导致的哮喘急性发作患者中，诱导痰中的中性粒细胞和IL-8水平同时升高，这与GIBSON等［25］的研究结果一致。近年来又有研究显示在哮喘患者的外周血、支气管黏膜活检均可以发现IL-17的存在，但与诱导痰中性粒细胞无明显相关性，这其中可能是IL-17通过促进平滑肌等分泌IL-8，从而间接参与气道炎症［26-27］。在治疗方面，GREEN等［20］的研究提示稳定期中性粒细胞性哮喘对激素治疗的反应性较嗜酸性粒细胞性哮喘更不敏感，其症状评分和一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）的改善情况更差。而在哮喘急性发作时，中性粒细胞性哮喘在吸入激素剂量及时间方面均多于嗜酸性粒细胞组，这也提示中性粒细胞性哮喘对激素治疗的反应性可能更差［24］。

3.2 嗜酸性粒细胞性哮喘 嗜酸性粒细胞性哮喘是经典的哮喘炎症表型，是研究最早、最广泛、最深入的一种类型。既往大量的研究提示在哮喘非急性发作期，嗜酸性粒细胞性哮喘多具有以下特点：早发、多伴有过敏性鼻炎等变应性疾病、有家族史，气道内存在较多嗜酸性粒细胞浸润，而中性粒细胞数目正常，对激素治疗敏感。关于此类型哮喘的发病机制，大多数研究认为嗜酸性粒细胞性哮喘是Th2细胞介导的炎症性疾病，被认为与白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）等细胞因子的分泌有关，抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗体Omalizumab和抗IL-5抗体Mepolizumab目前均已被GINA列为第5级治疗手段［29］。多项研究表明哮喘急性发作时，嗜酸性粒细胞性哮喘相对于其他3种类型气道炎症表型的哮喘患者来说，其对激素治疗最敏感，可以作为哮喘治疗效果的监测指标之一。一项研究［28］显示在哮喘急性发作时，痰液中嗜酸性粒细胞较非急性发作期明显升高，经过激素治疗后又较前降低，提示痰液中嗜酸性粒细胞可以作为判断哮喘患者激素治疗反应性的指标。还有研究显示哮喘急性发作时，嗜酸性粒细胞性哮喘患者全身激素使用剂量及时间均少于其他3种炎症表型哮喘［24］，这都说明嗜酸性粒细胞性哮喘确实对激素治疗更为敏感。但也有部分哮喘患者使用激素治疗后，气道内仍有较多嗜酸性粒细胞浸润，推测可能为激素使用剂量不足、患者依从性不佳或者产生了激素抵抗。

3.3 混合粒细胞性哮喘 混合粒细胞性哮喘是2006年SIMPSON等［12］从嗜酸性粒细胞中分出，它同时具有较多的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，主要见于重症哮喘和严重的哮喘急性发作，且在急性发作期混合粒细胞性哮喘具有预后差、治疗花费高等特点。WANG等［29］发现在哮喘急性发作时，成人混合粒细胞性哮喘患者所占比例从2%～3.5%可以明显上升至18.2%。另一项研究也显示在重度哮喘急性发作或者重症哮喘中，混合粒细胞性哮喘所占比例可以达到11%，同时伴有治疗效果差，预后不佳的特点［30］。但关于气道内同时存在嗜酸性粒细胞和中性粒细胞均较多的机制仍不清楚，推测可能为Th2细胞免疫与Th17免疫相互交叉引起，具体机制仍有待进一步研究［31-32］。

3.4 寡粒细胞性哮喘 寡粒细胞性哮喘最大的特点是气道内并不存在典型的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞的浸润，但气道内是否真的缺少这些细胞还不并不清楚，也有可能是因为诱导痰等检测手段有限，细胞数目未达到检测的最低阈值。多见于控制良好的哮喘或者间歇发作的哮喘患者，但在哮喘急性发作时，寡粒细胞性哮喘具有临床症状多、激素治疗效果差等特点。WANG等［29］研究显示儿童哮喘急性发作时寡粒细胞性哮喘患者所占比例可以从稳定期的50%降低至急性发作期的7%。在激素治疗方面，有研究显示［24］哮喘急性发作时，寡粒细胞性哮喘比嗜酸性粒细胞性哮喘患者需要更大剂量的激素，这说明寡粒细胞性哮喘可能对激素治疗的反应性较差。也有研究［33］报道哮喘急性发作时虽然经过大剂量激素治疗，寡粒细胞性哮喘患者仍有较多的临床症状，并没有得到明显改善，这说明气道内的上皮细胞、平滑肌细胞可能充当了炎症细胞的角色。

4 总结

哮喘气道炎症表型的分类对于哮喘的诊断、评估、治疗及预后判断均具有重要作用。既往的研究多集中在稳定期哮喘和嗜酸性粒细胞性哮喘方面，对于急性发作期哮喘气道炎症细胞种类及数量的变化及非嗜酸性粒细胞性哮喘的发病机制及临床特点并没有很好的认识和理解。本文选取了在哮喘急性发作的背景下，对4种不同哮喘气道炎症表型的变化情况进行综述，较好的阐述了在不同炎症类型情况下，不同的哮喘患者的气道炎症细胞及对激素治疗反应性具有不同。因此深入认识不同气道炎症表型及临床意义对于哮喘的个体化治疗具有重要意义。

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