基于中医传承辅助平台的中医治疗疫球蛋白a肾病组方规律研究＊

夏 平，周 瑶，李 蔚，高 坤，何伟明，孙 伟＊＊

（1.南京中医药大学附属医院 南京 210029；2.江苏省中医院肾内科 南京 210029）

IgA肾病是临床最为常见的原发性肾小球疾病之一，在亚洲，发病率占原发性肾小球疾病的45.45-58.2%[1]。目前，IgA肾病没有特异性治疗方法，KDIGO指南推荐肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻断剂作为IgA肾病的首选降蛋白药。对RAS阻断剂治疗效果不佳的患者，推荐使用激素及免疫抑制治疗[2]。但无论经过以上哪种治疗，部分患者仍然存在难以缓解的蛋白尿。因此，寻找治疗IgA肾病的有效方药尤为重要。中医药在治疗IgA肾病上取得不错的成果，其副作用少，具有很大优势。然而，当代对于中医药治疗的研究较为混乱，药与疾病之间的内在核心关系尚不明确，尤其在肾病治疗的大复方中，君臣佐使配伍并不精准，可能难以避免出现药物混用、误用、过度使用等弊端，这给中医经验总结传承、中医药物学研究的发展带来一定的困难。

本文通过文本数据挖掘，查找自1980年1月1日至2017年1月1日的CNKI期刊文献中治疗IgA肾病的方剂，分析中医药治疗IgA肾病的遣方用药规律，探求中医治疗IgA肾病的治法，寻找有效处方，为临床合理应用中药复方治疗IgA肾病提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料与方法

本文资料以CNKI库为文本来源，以“IgA肾病”为主题检索，条件设置为“模糊”。发表时间设置从1980年1月1日起，至2017年1月1日结束。搜索到与“IgA肾病”相关记录计6219条。

1.2 纳入标准

选择以中医治疗为主IgA肾病相关的临床研究以及IgA肾病的名中医经验介绍等文献。

1.3 排除标准

方药组成或用量不完整者；单味中药治疗者；同一医家经验重复整理，或针对某一证型使用相同方剂者；注射剂、胶囊、中药单体等的研究文献；实验研究；会议文献。

图1 IgA肾病方剂中出现频次30或以上的药物

图2 IgA肾病中药四气五味分布比重

1.4 整理结果

共得2616篇IgA肾病相关的中医药治疗研究，排除方药组成不完整的，单味中药治疗的，注射剂，胶囊等，共获得方剂记录118条。

1.5 中药名称规范

参照《中华人民共和国药典》2010年版、1999年版《中华本草》内容及新世纪全国高等中医药院校规划教材第七版《中药学》内容对所得方剂的中药名称，进行归一化，统一不同炮制方法如生黄芪记作黄芪；同药异名的，如仙灵脾记作淫羊藿；六月雪记作白马骨；蝉衣记作蝉蜕等。

1.6 数据库建立及数据分析

将归一化的118条方剂记录好的文献录入中医传承辅助平台，建立IgA肾病中药治疗数据库，由2人审核校对。进入“统计报表”分析基本信息，如药物频数、性味、归经等。通过“数据分析系统”进行组方规律研究。

2 结果与分析

2.1 基本信息

2.1.1 药物频次分析

首先我们对IgA肾病中医治疗数据库中的118首方剂信息进行频次统计，可以发现118首处方中，共使用中药227味，其中使用频率在30次或以上的药物共10味。黄芪使用频次最多为72次，占61.02%。其余依次为茯苓51次、甘草45次、山药43次、生地40次、白术38次、白茅根37次、丹参36次、山茱萸35次、女贞子30次（图1）。

2.1.2 药物性味分析

分别统计药物的四气、五味，在药物五味的分析中，应该注意到的是一种中药往往有多重药味，为更清晰的统计出每一种药味在IgA肾病治疗中的运用，将多种药味拆分，如辛苦药，既算作辛味，也算作苦味，以此原则进行校正。可清晰看到治疗IgA肾病所用中药中，以甘平、甘温、苦寒药物为多（图2）。其中在药物四气所占比重统计中，寒性药物使用509次，占38.88%，平性药物370次，占28.27%，温性药物330次，占25.21%，凉性药物91次，占6.95%，热性药物9次，占0.69%。中药五味所占比重统计，甘味药842次，占比43.25，苦味药570次，占比29.28%，辛味药247次，占比12.69%，酸味药126次，占比6.47%，涩味药107次，占比5.50%，咸味药2.82%。

2.1.3 归经统计

对所有中药进行归经分析，统计结果（表3），药物归肝经最多，为616次，其次是脾经520次、肺520次、肾经461次、胃经393次、心经356次、膀胱148次、大肠125次、小肠88次，胆经76次。

图3 IgA肾病方剂中药物归经

表1 治疗IgA肾病常用药对

2.2 基于关联规则的中医治疗IgA肾病药对分析

药对是中医处方中的重要组成部分，是复杂处方中针对单一病症的核心结构，复杂疾病的大复方可从药对研究入手，中医传承辅助系统的“用药模式”，即通过计算药物间的关联规则，分析中药与中药之间的联系，其中，支持度（support）是所有中药组方中事务同时包含中药X、中药Y的概率；置信度（confidence）是组方集合中已经包含中药X的情况下，还包含中药Y的概率。在本项研究中，我们将最小支持度阈值设为20%、最小置信度阈值设置为“0.75”，满足要求的中药组合，认为是存在药对配伍可能的。其中支持度最高的中药组合为黄芪-茯苓，药物频数36。按照出现频数从高到低整理为表1，可得出8味药之间关联的网络可视，见图4。结合置信度，可得到常用药对为黄芪-白术、黄芪-丹参、山药-山茱萸（表2）。

2.3 基于熵聚类的核心处方分析

聚类分析是中药组方研究中的重要分析方法，它可将中药集合分组（组方）将类似的中药组成的分组为多个类别。同一类别中的中药有很大的相似性，而不同类别的对象有很大的相异性。基于复杂系统熵算法聚类分析，选择计算3味药物之间的相互联系（表3）。并以此为基础，以无监督的熵层次聚类算法，得出16个核心组合。由此组合得到8首新处方。①白茅根，黄芩，白术，旱莲草，太子参；②连翘，黄芪，荆芥，黄柏，白术；③党参，黄柏，三七，金银花，蒲公英；④大蓟，藕节，棕榈炭，小蓟，益母草，鱼腥草；⑤旱莲草，女贞子，僵蚕，玉米须；⑥薏苡仁，苍术，黄连，厚朴；⑦山药，金银花，山茱萸，旱莲草，玉米须；⑧生地，桃仁，萆薢，陈皮（表4，5）。通过网络可视化方式，直观展示出不同中药组合之间的联系及潜在新方（图5，6）。

图4 关联规则分析结果的网络展示（支持度≥20%）

表2 常用药物规则分析

表3 基于复杂系统熵聚类的治疗IgA肾病的核心组合

表4 用于新方类聚的药物组合

表5 基于熵层次聚类的治疗IgA肾病新处方

图5 治疗IgA肾病核心药物网络展示

图6 治疗IgA肾病新方药物网络展示

3 讨论

IgA肾病，属中医学“尿血”、“水肿”等范畴。“尿血”一词首现于《伤寒杂病论》中，《金匮要略·五脏风寒篇》中云“热在下焦者，则尿血”。明确指出尿血的病名，及其病因，以热在下焦故也。至于下焦所言何处，似乎可以在《伤寒论》中得到提示，《伤寒论》指出“热在膀胱，必便血也”。结合二者可见，仲景时代认为尿血和膀胱热毒相关。病变后期，因热邪耗气伤阴，以致气阴两虚。陈[4]等调研了1016例IgA肾病患者，分析证型发现确以气阴两虚多见，占41.5%，除虚证外，湿热，血瘀为主的实邪也占较高比例。以“肾华片”治疗IgA肾病气阴两虚证的[5]，“肾乐胶囊”治疗肺脾气虚证的研究表明[6]，以中医分型而治对于IgA肾病的治疗是行之有效的。其他以虚、湿热、血瘀，或多证兼治的临床研究[7-9]进一步证实虚、湿、瘀在IgA肾病中的重要作用。在2013年发布的IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南中仍然体现了这一点[10]，他们将IgA肾病分为急性期，和慢性缓解期，其中缓解期则以本虚标实辨证论治，本虚分为气阴两虚，肺脾气虚等，而标实则主要为湿热、和血瘀，但令人遗憾得是，并未给出有效的治疗处方。这和中药繁杂的使用和尚不规范的中医临床研究相关。

本研究通过收集中国期刊全文数据库（CNKI）中药治疗IgA肾病的文献，筛选出治疗IgA肾病方剂，运用中医传承辅助平台分析方剂中用药频次、用药性味、归经，药对组合、组方规律，进行数据挖掘，希望能够提取出合适的治疗IgA肾病的处方。

首先我们分析IgA肾病的常用中药使用频次，统计分析出现代医家治疗IgA肾病最常使用的10味药为黄芪、茯苓、甘草、山药、生地、白术、白茅根、丹参、山茱萸、女贞子。其中黄芪益气补中，乃补气之圣药，除擅补脾胃之气，以培土制水外，尚可直补肾中元气，助膀胱气化。现代研究显示黄芪对肾脏病的治疗起重要作用，通过抗氧化、抗炎、调节免疫而减少蛋白尿，延缓肾脏病进展[11]。黄芪益肾需两种配伍，一是配伍平和益肾之品，山茱萸，女贞子，二是配伍健脾益气之物，益肾必健脾，故使用白术、山药、甘草之类。生地、白茅根皆可清热凉血，而IgA肾病正是以血尿多见，仲景明言“热在下焦者，则尿血”，可见清热凉血乃是治疗血尿的必要方法。白茅根除清热凉血外，亦可清热利尿，是治疗湿热证的要药，针对肾病“肾虚兼热”，生地更宜，《本经逢原》提及“干地黄，内专凉血滋阴，外润皮肤荣泽，病人虚而有热者宜加用之”。事实上，此类清利之品可调节免疫反应，抑制炎症介质释放，减轻炎症刺激，有研究显示白茅根及其复方对IgA肾病大鼠模型均可明显减少血尿、蛋白尿,减轻病理改变,改善肾功能[12]。丹参性平和而走血，味甘苦以调经，有活血调经、凉血消痈等功效，其功同四物，能祛瘀以生新，为调理血分之首药。大量证据表明丹参及其有效成分可抗凝抗血栓，减轻肾脏细胞损伤，改善肾脏病[13-15]。上述10味高频药物共奏补益脾肾、清利凉血、活血化瘀之功，这与前文提及流行病学IgA肾病的证型以气阴两虚、湿热、血瘀并见的本虚标实的病机是一致的。

中药药性理论是最重要的中医理论之一，其中四气、五味、归经作为药性理论中的核心内容，对于保障中医临床的准确用药具有难以忽视的作用[16,17]。《本经》序录有云：“药有酸咸甘苦辛五味，又有寒热温凉四气”，中药的这些特性，决定其能够针对某些特定的疾病发挥治疗作用[18]。故而，本研究统计了治疗IgA肾病所有药物的性味、归经，发现所用药物以甘温、甘平、苦寒为多。寒温并用，以平为期，是中医治疗复杂疾病的重要策略。甘味能补能缓，苦味能泻能燥，补泻兼施，方能护肾周全。《素问·藏气法时论》云：“肾欲坚，急食苦以坚之，用苦补之，咸写之”，这提示苦味药不仅有清热泻火以固肾阴之作用，可能存在直接的补肾作用，这解释了临床部分无湿热症状的患者服用苦寒清热药仍能取效的原因。归经而言，肝，脾，肺，肾四脏所占最多，脾，肺，肾三脏在肾脏疾病的作用已得到众多学者共识，肝在肾脏病发生发展中的重要作用往往被忽视，肝与肾在生理上的关系密切，有乙癸同源之论，病理上亦相互关联，故常肝肾同治。另外在IgA肾病中常出现湿热、浊毒等壅阻气机之证，非治肝所不能解。

继而，我们对常用药对进行分析，通过关联规则算法，设置合适的最小支持度和置信度阈值，可得到10组中药组合，共包含黄芪、茯苓等中药8味，其中黄芪与诸药关联较多，其次为茯苓、白术、山药、丹参等，体现了IgA肾病的治疗当中，脾肾功能的重要性。结合置信度分析，得到常用IgA肾病药对，为黄芪-白术、黄芪-丹参、山药-山茱萸，这三组药对补益脾肾，益气活血，与前诉IgA肾病的治疗法则一致。但对于不同阶段，侧重要点又有所不同，早期清热利咽为主，故而在药物组合中可见连翘、僵蚕、荆芥等药组，但由于IgA肾病症状不明显，就诊多至中晚期，故用药模式还是以益气养阴，清利湿热为主，这与我国IgA肾病的中医临床研究是相符的。

最终，我们基于“中医传承辅助平台”，利用其无监督熵聚类算法，得到治疗IgA肾病的8个新处方，其组成有异于所收集的118个处方，故尚有一定的临床价值。方一：白茅根，黄芩，白术，旱莲草，太子参，方中太子参、白术健脾利湿，黄芩苦寒清泄里热，直折热势，白茅根凉血止血，旱莲草滋阴清热，兼以止血，全方共用呈健脾益气利湿、清热凉血养阴之功，适用于气阴两虚，湿热内蕴。方二：连翘，黄芪，荆芥，黄柏，白术，其中黄芪、白术补气健脾以扶正，荆芥疏风解表、连翘、黄柏清热解毒共祛邪，适用于IgA肾病早期。方三：党参，黄柏，三七，金银花，蒲公英，此乃益气清热解毒、活血通络之治法，可使热毒得祛，经络得通，气血流畅。方四：大蓟，藕节，棕榈炭，小蓟，益母草，鱼腥草，方中大蓟、小蓟、棕榈炭源于十灰散，小蓟、藕节源于小蓟饮子，小蓟、益母草的配伍见于小蓟饮，益母草、鱼腥草来源于鱼腥草汤，这些方剂多以清热解毒、凉血止血立法，适用于湿热蕴结膀胱，热伤血络证，镜下血尿明显者。方五：旱莲草，女贞子，僵蚕，玉米须，此方是二至丸加减，配伍僵蚕、玉米须祛风除湿，适用于肝肾阴虚证，血尿蛋白尿并见。方六：薏苡仁，苍术，黄连，厚朴，本方源于四妙丸，适用于湿热阻滞中下二焦。方七：山药，金银花，山茱萸，旱莲草，玉米须，以山药、山茱萸、旱莲草补肝脾肾，金银花、玉米须清热解毒利湿，适用于脾肾两虚，湿毒内蕴。方八：生地，桃仁，萆薢，陈皮，此方配伍治疗肾病，临床并不常用。纵观所得新方，小蓟饮子，四妙丸，二至丸等清热利湿，滋阴补肾类经典方药，可能可以作为临床治疗IgA肾病的经典组方。

新中医药法实施以来，提出以经典方治疗现代疾病，然而IgA肾病的中医治疗中有其多样性和集中性，尚未有公认的有效经典处方，本研究亦发现，大多临床治疗以自拟方，大复方为主，但这些有效处方之中是否藏有未挖掘的有效经典组合值得研究。中医传承辅助平台，通过关联规则、聚类等算法，统计中药组方中的潜在联系，是挖掘中药复方的重要工具，本研究以此分析现代中医治疗IgA肾病的用药规律，挖掘潜在经典处方，一则可以总结临床IgA肾病治疗经验，二来可能为临床治疗提供新的思路，三则对推广经典处方治疗现代疾病大有益处。但是经过数学算法演算而得的核心组合以及新处方，尚需要进一步的临床验证，才能真正发挥其价值。“中医传承辅助平台”为继承古人、总结今人经验，提高了科学辅助手段，值得进一步推广研究。