基于终点事件的冠心病心衰中医防治方案循证优化思路和方法＊

胡嘉元，代倩倩，邱瑞瑾，孙 杨，张晓雨，田贵华，商洪才

（北京中医药大学东直门医院 北京 100700）

心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段[1]，是全球性的公共卫生问题，影响着全世界约2600万人[2]，临床实践表明慢性心衰是中医药的优势病种，中医药在慢性心衰的治疗中一直发挥着重要作用[3]，欧洲心脏学会专家会员、我国著名的心衰研究专家黄峻教授认为中医药在慢性心衰的防治中有广阔的应用前景[4]，在引起心衰的诸多原发病中，冠心病是第一位病因[5,6]，近年来，许多研究都围绕中医药防治冠心病心衰展开＊＊＊http：//www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=7685.,＊＊＊＊http：//www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=12370.。本文基于终点事件的选择和研究分析了目前中医药治疗冠心病心衰的临床研究，探讨冠心病心衰中医防治方案的循证优化思路和方法。

1 基于终点事件的中医药治疗冠心病心衰临床研究分析

1.1 方法

系统检索中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、中国期刊网全文数据库（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、美国《医学索引》生物医学信息检索系统（PubMed）、生物医学与药理学文摘数据库（EMBASE）、Cochrane临床试验数据库（CENTRAL），检索从建库至2018年10月8日发表的中医药治疗冠心病心衰的随机对照试验（RCT）。中文检索词为：“中医药”、“心力衰竭”、“随机对照试验”；英文检索词为：“Medicine，Chinese Traditional[MeSH]”“Heart Failure[MeSH]”“Randomized Controlled Trial[Publication Type]”。同时检索Cochrane系统综述数据库（CDSR）近10年发表的慢性心衰相关系统综述。

图1 文献检索流程图

2名研究者分别独立进行文献筛选，纳入中药复方、中成药或中药注射剂治疗冠心病心衰的RCT研究，主要结局指标为病死率、再入院率，次要结局指标为心功能疗效[7]、左室射血分数（LVEF）、6分钟步行距离（6MWD）、血浆脑钠肽水平（BNP），安全性指标为药物不良反应（ADRs）。

提取所纳入研究的数据资料，包括：第一作者、发表时间、开展研究的国家、患者基本情况、治疗组及对照组的干预措施、治疗时间、结局指标，并提取慢性心衰的Cochrane系统综述（CSR）的结局指标。根据Cochrane系统评价手册5.1.0＊＊＊＊＊Higgins J P.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,version 5.1.0 （updated March 2011）http：//handbook-5-1.cochrane.org.Cochrane Collaboration website.评价所纳入研究的质量。

1.2 结果

1.2.1 检索结果及文献信息

检索共获得1910篇文献，经筛选后纳入32篇文献（图1），纳入慢性心衰的CSR 16篇。32篇文献[8-39]均为中国国内开展的RCT研究，其中中文发表文献30篇，英文发表文献2篇，32篇文献的基本信息（表1），16篇CSR[40-55]的文献信息（表2）。

1.2.2 结局指标

作为主要结局指标，病死率和再入院率是心衰发展的终点事件，而在纳入的32篇文献中，以病死率和再入院率为结局指标并详细报告的研究很少，大多数研究均采用的是心功能疗效、LVEF等替代指标（图2）。临床研究中，药物不良反应是判断干预措施安全性的重要指标，而纳入的研究有近一半（14/32，43.75%）未报告药物不良反应以及相关安全性指标。本文所纳入的研究在心衰的结局指标选择和报告上与慢性心衰的CSR有着很大的差距，从图3可以看出Cochrane reviews所评价和关注的均是疾病发展过程的终点结局和关键事件，包括病死率、再入院率、心血管事件等，同时对于全因或心血管因素导致的死亡和入院进行了区别分析，并对干预措施的ADRs作以单独的说明和分析。

1.2.3 方法学质量评价

对纳入文献的风险偏倚（RoB）进行评价后认为有3篇高质量研究[37-39]，完整地报告了试验中随机序列的产生、分配隐藏及盲法的方法。纳入研究均提及进行“随机”分组，但只有8篇文献明确报道了正确的随机方法，且大多数研究未提供明确的分配隐藏信息。整体来说，研究的方法学质量普遍较低（图4）。

2 冠心病心衰中医防治方案循证优化的思路和方法

2.1 完善临床研究设计和方法

由以上的结果分析能够看出，目前中医药治疗冠心病心衰的临床研究的试验方法学质量较低，以致试验结果的可信度及可重复性均较差，很难形成具有可操作性、可纳入临床实践指南的高质量临床研究证据。要完善中医药治疗冠心病心衰的临床研究，必须从严格的试验设计做起，在循证医学时代，如何科学设计随机对照临床试验至关重要[56]。

PICO原则是循证方法学中构建干预性临床问题的范式框架[57]，在设计中医药治疗冠心病心衰的临床研究中可以采用PICO方法审查临床问题。

2.1.1 P：明确的受试者纳入和排除标准，包括诊断标准，冠心病与心衰的双重诊断标准、疾病分期、心功能分级等，以及中医辩证；

表1 纳入文献信息表

2.1.2 选择中医药的干预措施，包括药物、剂型、剂量、用法、疗程等，并且突出中医辨证论治的特点；

2.1.3 C：对照措施的选择，根据试验的目的选择阳性药物对照或安慰剂对照，注意安慰剂与干预措施的一致性设计；

2.1.4 O：结局指标的选择，明确主要结局指标和次要结局指标，选择心衰疾病发展的终点事件作为主要结局指标。

有效地控制试验误差是得出科学、可靠试验结论的保证[56]，采用什么样的试验设计类型、随机分组的方法、随机序列的产生、分配隐藏、盲法、样本量的计算、结局指标的测量、病例管理、数据的整理和统计分析……都是试验研究者必须充分考虑的，同时需要临床医生、循证方法学专家和统计学家共同参与临床研究的试验设计。唯有采用规范的试验设计方法，最大程度地保证受试者的同质性、组间的可比性，才能够控制影响试验结果的各种偏倚和混杂因素，客观地验证中医药治疗冠心病心衰的疗效，产出高质量的证据。

表2 16篇CSR信息表

图2 纳入文献的结局指标报告

图4 纳入文献方法学质量评价图中英文改为中文

2013年发表于心血管领域颇具影响力的JACC杂志的芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的多中心随机对照试验研究[58]是我国学者在中医药治疗慢性心衰中的有益探索，研究表明芪苈强心胶囊能够显著降低心衰患者的NT-proBNP水平，为中医药防治慢性心衰给予了有力的证据支持。且这篇文章的发表成为了中医药治疗慢性心衰、甚至是相关中医药干预措施RCT研究的典范，规范的试验设计加严格的实施得到优秀的成果。值得今后冠心病心衰中医防治临床研究的学习。

2.2 确定终点事件为主要结局指标

现有的临床研究多数仅报告了临床替代指标，对心衰发展的终点事件和关键结局关注度不够，不能全面、综合地对中医药治疗心衰的疗效进行客观评价，临床替代指标虽然在一定程度上能够反映干预措施的疗效作用，但与慢性心衰治疗的根本目的仍存在较大的差距。

CSR是评价干预措施疗效最佳的单一信息资源[62]，是国际公认的临床指南、卫生保健决策的高质量证据来源，慢性心衰领域的CSR分析和评价的均是干预措施对患者病死率、再入院率以及发生心血管事件的影响。2016年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南明确指出，心衰的治疗是以降低病死率、降低再入院率以及提高患者的临床状态、提高机体功能和生活质量为目标，而改善短期替代指标的干预措施可能对心衰的终点结局并无有益的影响[60]。2014年的中国心力衰竭诊断和治疗指南[1]将中医药治疗列为“有争议、正在研究或疗效尚不能肯定的治疗”，指南肯定了芪苈强心胶囊对心衰治疗的优化，但认为其是以生物标记物为替代终点，建议应开展以病死率为主要终点的中医药治疗心衰的研究，以提供令人更加信服的临床证据。

可以认为，在慢性心衰的研究中，以终点事件为结局指标的观察和分析是最具有研究价值和临床意义的，冠心病心衰的中医防治方案应当谨慎选择结局指标，包括病死率、心衰再入院率、不良心血管事件发生率、心功能和患者生活质量等，同时在试验中和试验后随访不良反应的发生情况以评价干预措施的安全性。

除了完善临床研究设计和方法及结局指标的选择外，临床试验的伦理审查、试验注册、试验方案撰写以及试验结果的规范报告亦是冠心病心衰中医防治方案的重要组成部分。

3 讨论

中医药的临床研究是反映中医诊疗特点、生产高质量中医疗效证据的必经之路，一个能够切实指导临床实践的中医临床研究，其关键是构建有意义的临床问题，基础是规范的方法学设计。

目前中医药治疗冠心病心衰疗效评价的RCT研究与日俱增，经过系统检索和分析，所纳入的32篇中医药治疗冠心病心衰的研究在方法学上存在较大的风险偏倚，其研究设计与实施质量普遍偏低，使得研究结果的可信度大打折扣，研究的可重复性和推广性均较差。32篇文献中，仅有不到20%的研究观察和报道了冠心病心衰的终点事件结局——病死率和再入院率，大多数的研究均以临床替代指标评价干预措施的疗效，导致研究结果过于片面化，所谓“疗效”的临床意义甚微，指导实践和治疗的价值较低。以上所述导致了在中医药治疗冠心病心衰领域仍缺乏高质量的证据，不足以使中医中药治疗纳入指南、广泛地应用于临床实践。

故在冠心病心衰的中医防治方案中，应当注重构建具有实践意义的临床问题，恰当地选择能够切实指导临床的终点事件作为研究的主要指标；并不断完善临床研究设计和方法，在临床医生和方法学专家的共同参与下，遵循流行病学和循证医学的研究方法，制定科学地、具有临床可操作性的试验方案并严格实施过程。

通过对目前中医药治疗冠心病心衰的临床研究进行系统分析，了解真实的研究基线情况、发现问题——有针对性地开展冠心病心衰的中医临床研究，从问题构建、顶层设计、质量控制、过程监管、规范评价等环节严格把控，整体提升中医药治疗冠心病心衰的临床证据质量，为冠心病心衰患者提供更精准更合理的治疗方案。