冠心病中医药干预时机的循证研究设计与思考＊

张晓雨，蒋 寅，孙 杨，刘 岩，张立晶，商洪才

（1.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室 北京 100700；2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；3.北京中医药大学东直门医院心内科 北京 100700）

目前许多临床常用的中医药治疗方案在起效关键环节的研究尚不清楚，如治疗针对的适应人群、最佳干预时机以及远后效应如何，影响中医药疗效体现，甚至可能在一定程度上增加不良反应发生。在循证治疗理念指导下优化临床防治方案，对改善临床用药不合理现象，发挥中医药优势具有重要意义。本文在国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项“冠心病（心绞痛－心肌梗死－心衰）中医药防治方案的循证优化及疗效机制”项目总体设计下[1]，结合课题二中医药在心梗介入围手术期干预时机案例及国外的冠心病相关研究案例，对试验设计要点进行梳理，希冀为以干预时机为关键环节的方案优化研究提供借鉴。

1 中医药干预时机的研究意义

中医药干预时机有两层含义。宏观层面，在疾病发展的不同阶段，中医药可发挥不同程度的防治作用，在恰当的时机采取针对性干预策略有助于延缓或切断疾病进展。以心血管事件链不同阶段干预为例，疾病前期“三高”阶段中医药干预着力控制危险因素（高血压、高血脂、高血糖）、改善体质，“未病先防”；在冠心病心肌缺血阶段，控制心绞痛症状反复，预防不良事件发生；在心肌梗死、心力衰竭阶段，发挥缓解症状，提高生活质量，改善预后的作用。微观层面，某种中医疗法具体在什么时点应用效果最佳？如在发作期还是缓解期，亦或是一天的某个时辰；当与西医治疗联合应用时，中医何时介入最好？如在心肌梗死经皮冠状动脉介入（PCI）治疗术前还是术后。明确干预时机，是使中医疗法发挥最佳疗效的关键环节之一，也是临床决策的重点，值得研究关注。

图1 中医药干预时机临床研究文献关系图

在中国知网、万方、维普数据库检索中医药干预时机类文章共914篇，去重后剩674篇，其中筛选中医药干预时机临床研究文章104篇，以针刺治疗面神经麻痹、中风的干预时机研究最多（图1）。但从临床研究设计方面尚缺乏总结梳理。本文将从干预时机的选择及临床试验设计要点两方面进行阐述：

2 干预时机的选择

2.1 基线调查

发现研究或实践中是否存在治疗干预时机混乱不清的问题，需要首先进行基线调查，通常可从系统评价或观察性研究中获得线索。虽然目前中医药临床试验及系统评价存在研究质量不足的问题，使得研究结果难以直接转化应用，但仍可为临床试验提供改进建议等隐形证据，为进一步研究指出问题与方向[2]。我们在系统评价中医防治心梗介入围手术期无复流的研究现状时发现，有几个中药品种可能有潜在效果，但疗效指标测量方式不一，使得结果难以合并，且试验数量少、样本量小、质量偏低，难以得到确定性结论。此外，我们还发现不同研究中中药干预的时机不同，即使同一中药在不同研究中的给药时机也不同，如分别在PCI术前、术中或术后干预（图2），提示我们中药防治无复流的最佳时机和可能机制尚不清楚，需要进一步研究。

另一种则是从回顾性的数据分析中发现问题。如通过大型回顾性队列研究，探寻华法林相关颅内出血后重启抗凝治疗的最佳时机。研究人员回顾了2869名患者的随访数据，并集中观察第一周生存患者和具有心血管抗凝指征或先兆卒中的患者数据，发现大约10-30周后重启华法林治疗，再发颅内出血或缺血性中风的复合风险最低[3]，而既往有研究认为重启华法林治疗在2周内、72小时后可能比较安全。该结果为进一步开展研究干预时机的随机对照试验（RCT）提供了更清晰的线索。此外，分析药物临床应用数据也会给予很多研究提示。如基于医院信息管理（HIS）系统，对上市后“真实世界”丹红注射液临床应用情况进行分析，发现丹红注射液用药疗程在8-14天的患者最多，其次是4-7天、1-3天、15-20天及≧21天，并且治疗冠心病的用药时间较缺血性脑病的用药时间短[4]，为接下来干预时机研究设计提供了有价值的基线信息。

2.2 作用机制

图2 中医防治心梗介入围手术期无复流的系统评价结果

干预时机的选择最好有机制研究方面的依据。以中医防治心梗介入围手术期无复流研究为例。介入术后无复流是一个动态过程，涉及心肌肿胀、组织水肿、内皮破坏以及炎症反应等多个病理生理机制[5]，在不同阶段的干预重点可能略有不同，因此将治疗时间窗分为介入术前、术中及术后[6]。基础实验研究发现相关中成药有缓解氧自由基和钙超载导致的损伤[7]，调节内皮一氧化氮合酶合成[8]，减轻炎症反应和血管收缩作用[9-11]，预防性应用可减少血清粘附因子和促炎性细胞因子含量[12]，直接或间接对再灌注后微循环功能产生影响。根据机制研究提示有侧重的选择干预时机，有助于明确药物在关键作用环节上起效机制。

3 临床试验设计要点

3.1 结局指标设置

结局指标的设置要充分考虑研究目的和可行性。如果选用中间指标，那么是选择临床常用指标还是不常用但更精确的实验室指标？指标对真实结局的代表性怎么样？如何测量？选择有创指标还是无创的可持续观察的指标？研究成本和时间能否支撑？在研究干预时机的临床试验中，指标测量时间点的设置也非常关键，是采用同一时间截点，还是在治疗后间隔相同长度的时间进行测量？都需要视具体情况考虑。

3.2 样本量估算

样本量估算需要注意组间效应值差异大小。干预时机研究中，因为应用同一种干预手段，只是干预时间先后有差别，因此主要结局指标的组间差异可能较小。如果直接进行比较，希望得出两个时间点干预效果是否有差异的结论，则需要较大样本量。然而，研究不同干预时点疗效差异的前提是，应用该疗法可能更有效，否则对什么时间点应用该疗法的研究就没有意义，因此需要增加一组对照，可以采用三臂试验设计。

三臂试验在样本量计算时有两种思路，分别对应两种研究目的。第一种是三组间进行两两比较，如研究对非ST段抬高型心肌梗死进行侵入性冠脉造影的最佳时机[13]，按1∶1∶1的比例将患者随机分为三组：直接冠脉造影组（随机后2小时内给予）、早期冠脉造影组（随机后10-48小时内给予）、选择性冠脉造影组（视实际情况给予），研究希望评价直接冠脉造影是否优于早期或选择性冠脉造影。该研究选用的主要指标为肌酸激酶同工酶（CK-MB）的峰值，样本量计算需要设定任意两组间效应量差值的均值和标准差，应用单因素方差分析获得。另一种思路是两个试验组均与同一对照组比较，而两组间不进行直接比较。如血栓抽吸后给予冠脉内注射腺苷或硝普钠对预防PCI术后微循环障碍的研究[14]，患者按1∶1∶1的比例被随机分为三组：腺苷组、硝普钠组、生理盐水组，研究目的是评价血栓抽吸后冠脉内注射腺苷或硝普钠是否优于单用血栓抽吸，主要结局指标是ST段回落率。样本量估算采用两样本率的计算方法，即治疗组与安慰剂组间的比较。

3.3 盲法设置

干预时机试验的盲法比较复杂，需要在预设的两个干预时点均进行干预，但只有一个时点给予真正的治疗，另一个时点给予安慰剂。该方法多适用于药物评价研究，对手法或手术干预难以实施，但这种情况下至少应给予盲态评价。在比较院前或院内给予替格瑞洛，对ST段抬高型心肌梗死冠脉再灌注效果的试验中[15]，患者知情同意后被随机分配到两组，一组院前给予替格瑞洛，院内给予安慰剂；另一组院前给予安慰剂，院内给予替格瑞洛，做到了双盲，并且在指标评价时，将冠脉造影数据和心电图记录送到专业中心进行盲态判读，使得结果更加客观可信。

3.4 数据分析

试验设计中的干预时机多指一个范围，如入院前给予干预，那么患者实际接受干预则是在这个范围内的不同时间点。对时间与疗效数据的分析能否提供关于最佳干预时机的新提示？在病例报告表设计时注意使临床研究者详细记录操作的具体时间，方便进行事后分析（post hoc analysis）。如在研究PCI术前给予300 mg负荷剂量的氯吡格雷能否减少终点事件发生的临床试验中，事后分析探寻氯吡格雷的最佳起始治疗时间[16]。回归分析显示，与安慰剂组相比，氯吡格雷应用时间＞15 h组可降低主要终点事件，提示越早的氯吡格雷负荷量使用，可带来越大的临床获益。

4 结语

中医强调时间医学，认为治疗时机与疗效有密切联系，而在中西医疗法联合应用的时代，对如何选择干预时机更是赋予了新的内涵，本文对干预时机临床试验要点的梳理只是针对治疗-时间关联研究中的一部分内容。通过开展中医药干预时机的循证优化研究，为指导中医药治疗方案的临床合理应用，提高中医药疗法的临床疗效，优化资源配置发挥积极作用。