丹红注射液对冠心病经皮冠状动脉介入术后炎症因子影响的荟萃分析＊

杨欣宇，邢雁伟，商洪才＊＊

（1.北京中医药大学东直门医院 北京 100700；2.中国中医科学院广安门医院 北京 100053）

冠心病（coronary heart disease）是冠状动脉粥样硬化性狭窄或梗阻引起的心肌缺血性坏死。冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）可以缓解冠状动脉狭窄，重建血管，恢复心肌灌注和血运重建[1]。近年来研究[2]显示：PCI术后再灌注损伤与炎症反应密切相关，而hs-CRP、MMP-9和IL-6在PCI术后再灌注损伤中起重要作用。其与心肌损伤、血小板活化及炎性因子增高有关，是心血管不良事件的重要危险因素[3]。近年来，对中药单体、化合物和复方进行了大量研究，取得了一些成果，在改善PCI术后症状和预防方面具有一定的优势。丹红注射液具有抗血小板聚集和粘附作用，抑制血栓形成，抗炎和降脂，抗氧化损伤，改善人体微循环；在心血管疾病的临床应用中，可以有效缓解临床症状，提供心肌坏死标志物水平和炎症反应指标［4-9］。研究[10]显示：丹红注射液能有效改善冠心病患者心肌损伤标记物CK-MB和cTnT的值，并降低血清hs-CRP、IL-6和MMP-9水平。本研究运用系统评价的方法，评价丹红注射液联合常规用药对冠心病介入术后炎症因子及心肌损伤的影响，为进一步研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EM-base、MEDLINE、CBM、VIP、CMCI、CNKI、万方医学数据库等中外医学数据库，检索时限至2018年10月。该研究中包括的参考文献被回顾性地补充以获得相关文献。搜索使用主题词和自由词的组合。中文检索词包括：丹红注射液和冠状动脉介入术后。英文检索词包括：Percutaneous Coronary Intervention、PCI、Danhong injection、Danhong和DHI且不同文献检索库通过不同主题词联合自由词进行综合检索。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 随机对照试验（randomized controlled trial,RCT），无论是采用盲法还是分配隐藏，病例资料完整，不限发表语种、发表时间、发表形式。

1.2.2 受试者符合冠心病PCI术后的诊断标准;没有并发症，患者的性别、年龄、发病时间、种族和国籍不受限制。

1.2.3 对照组采用常规西药治疗，包括氯吡格雷、阿司匹林肠溶片、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、低分子量肝素、β受体阻滞剂、调脂及硝酸酯类；研究组采用丹红注射液联合常规西药治疗。在治疗期间，给药的剂量和途径不受限制。

1.2.4 结局指标炎性反应指标：hs-CRP、IL-6和MMP-9；心肌损伤指标：CK-MB和cTnT。

1.2.5 排除标准①不能提取结局指标的文献；②患者有严重的脑，肝，肾和内分泌，代谢系统，造血系统等严重的原发病；③使用其他中药治疗者；④对重复发表的文献，只保留信息最全的；⑤仅有摘要没有全文等数据不完整或错误的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

根据Cochrane干预系统评估手册进行文献筛选与数据提取。两位评价员在标准化数据提取表格中搜索从研究中提取数据，并由第三位评价者进行整理。如有不同意见，通过与第三方的讨论或者协商解决。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象基线特征；③干预措施；④偏倚风险评价的关键要素；⑤结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

使用Cochrane协作网推荐的工具评估纳入研究中的偏倚风险，包括：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、盲法的结果评估方法、没有完整的结果数据，选择性报告和其他偏差用于评估风险偏差表中的偏差风险。

1.5 统计分析

图1 检索流程图

使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行统计分析。计数数据使用相对危险度（RR）值作为分析统计量。对于连续性数据，如果测量工具相同，则使用加权均数差（MD）进行分析;如果对同一变量使用不同测量工具，则使用标准化均数差（SMD）进行分析。所有分析均计算95%CI。纳入研究结果之间的异质性分析；I2检验（检验水准为a=0.1），通过定量组合P判断异质性。如果I2＞50%表示同类研究间有异质性，I2＞75%表示具有高度的异质性，需要分析异质性的来源，如果没有临床异质性，则使用固定效应模型。如果存在临床异质性，则基于可能的异质性因素进行亚组分析或者使用随机效应模型并分析原因。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

从9个数据库中检索出56篇相关文献，逐层筛选，最后纳入7个研究。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险

本研究共纳入831例患者，其中413例采用常规西药治疗，418例采用丹红注射液联合常规治疗，观察纳入研究的基本特征（表1）。5项研究[10-12,14,16]报告了PCI术后hs-CRP水平的变化；4项研究[10,12,13,16］报告了PCI术后IL-6水平的变化；2项研究[10,15]报道了PCI术后MMP-9水平的变化；3项研究[13-14,16]报道了PCI术后CK-MB水平的变化；2项研究［13,14,16］描述了 PCI术后cTnT水平的变化。在纳入研究中，2个试验[10,12]报道了随机产生的具体方法：随机数字表法，其他4个[11,13-15]提及“随机”，但只写了“随机”，然而没有特定的随机化方法，并且所有研究均未表明是否进行了随机、盲法、结果数据的完整性、选择性结果报告和其他偏倚（表1）。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 炎性反应指标

本研究选择PCI术后24 h的hs-CRP、IL-6和MMP-9水平作为效应指标。研究表明，PCI术后炎性反应因子hs-CRP、IL-6和MMP-9水平明显高于术前［17-18］。共有5项研究[10-12,14,16]报道了PCI后24 h hs-CRP值的检测，进行了异质性测试，研究之间的异质性很大（P＜0.0001，I2=83%），采用随机效应模型进行分析。选用标准均数差（SMD）分析，SMD 95%置信区间（CI）为-0.86［-1.03,-0.69］，P ＜ 0.00001，差异有统计学意义（图3.1）。共有4项临床研究［10,12-13,16］报道了PCI后24 h IL-6的检测，异质性检验显示研究之间存在较大的异质性（P＜0.00001，I2=92%），使用随机效应模型组合效果大小分析。选用SMD分析，SMD 95%CI为-1.19[-1.41，-0.96］，P ＜ 0.00001，差异有统计学意义（图3.2）。共有2项临床研究［10,15］报道了PCI后MMP-9检测值的状况，并进行了异质性检验，研究之间存在很大的异质性（P＜0.00001，I2=100%），因此使用随机效应模型进行分析。选用SMD进行分析，SMD 95%CI为-0.39[-0.78，-0.00］，P=0.05，差异有统计学意义（图3.3）。提示丹红注射液可降低PCI术后hs-CRP、IL-6和MMP-9的水平。结果表明：丹红注射液对PCI术后治疗的干预机制可能与抑制炎性反应有关，并在心肌保护中发挥作用，但还需要进一步的研究。

图3 丹红注射液组与对照组hs-CRP、IL-6和MMP-9的Meta分析

2.3.2 心肌损伤指标

该研究选择CK-MB和cTnT的检测值作为PCI后的效应指标。共有3项临床研究［13-14,16］报道了PCI后CK-MB的值，两组之间存在较大的异质性（P＜0.00001，I2=97%），使用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，选用SMD进行分析，SMD 95%CI为-0.89[-1.12,-0.67]，P＜0.00001，差异有统计学意义（图4.1）。总共有3项研究［13-14,16］报道了PCI后cTnT的检测，进行异质性检验，（P＜0.00001，I2=99%＞50%），纳入的研究可被认为具有较大异质性，并使用随机效应模型进行分析。选用SMD分析，SMD 95%CI为-1.25[-1.51，-0.98］，P ＜ 0.00001，差异有统计学意义（图4.2）。提示丹红注射液可降低PCI术后患者CKMB和cTnT水平，改善心肌坏死程度，进而对心肌起保护作用。

3 讨论

3.1 纳入文献质量

数据提取发现一些研究未表明随机对照试验，但研究设计和实施是基于随机对照试验。有7个研究均未报告流程图和基线可比性。由偏倚风险总结图和偏倚风险表可知，随机方法的实施效率偏低，隐藏、盲法和结局评价盲法均显示高风险。因此纳入的研究异质性较大、文献数量少、样本量小，故不宜采用倒漏斗图进行发表性偏倚的分析。

图4 丹红注射液组与对照组CK-MB和cTnT的Meta分析

3.2 评价指标

炎症因子在冠心病的各个环节起着重要的作用，与斑块形成、发展及破裂密切相关，炎症反应过程推动了冠心病的形成与发展。研究证实，hs-CRP，IL-6和其他促炎因子与冠心病的进展密切相关。炎性反应过程中，hs-CRP水平增加，MMP-9表达上调[19-20]，患者在PCI后恢复缺血和心肌血供后，也会加重心肌细胞的损伤，这可能会导致患者心肌缺血再灌注损伤，影响PCI的治疗效果。丹红注射液是以丹参、红花提取物为主要成分的复方制剂，已证实其在心血管疾病治疗中的作用和机制[21,22]。

本研究显示丹红注射液联合常规治疗在缓解炎症指标hs-CRP、IL-6和MMP-9，心肌损伤指标CK-MB和cTnT有一定疗效。冠脉介入术后的病理学特征表现为炎症反应，血脂异常，内皮，血小板活化，氧化应激和心脏功能的复杂变化等。丹红注射液的药理作用包括抗氧化[23-24]，抗凝血[25]，抗炎[26-27]，抗纤维化[28]的作用，并且通过调节血管内皮和心脏功能，血小板抗凝集，改善PCI后患者的症状。丹红注射液的有效成分主要包括丹参酮和红花黄色素，可抑制血小板的聚集和血栓形成，还可以通过消除缺血性心肌氧自由基来改善心肌组织的抗氧化能力。因此，丹红注射液通过抗氧化、抗凝血、抗炎，减轻再灌注损伤，保护内皮功能，并改善心脏功能[29]。本研究结果亦提示：丹红注射液在预防和治疗冠脉介入术后的炎症反应有一定作用，为进一步研究提供依据。

3.3 研究的局限性

①纳入的随机对照试验样本量少、难以评估方法学质量和判断偏倚的风险；②纳入研究没有结合中医药自身的特点进行试验设计，难以获得确切结论；③纳入研究的随访时间较短；④纳入研究的给药途径、剂量和频次不尽相同，病程长短不一，⑤缺乏复发率和病死率等结局指标，长期效果有待进一步验证。

4 小结

本研究得出结论：丹红注射液联合西药治疗PCI后可减少炎症因子，减轻心肌损害，但由于文献中存在某些缺陷，应慎重对待此结论。建议在未来的临床研究中详细报告随机方案。与西医的比较应采用国际公认的标准方案，并在试验中报告案件的撤回和脱落。由于PCI术后广泛而关键的并发症，应加强长期随访报告的重要临床结果。应注意术后炎症和心肌损伤，并应定期监测相关标志物。由于缺乏严格的研究方法和临床方法学，现有证据不能用于确定丹红注射液的炎症因子和心肌保护作用。建议未来的研究应进一步验证大样本，多中心，随机，双盲试验，按照CONSORT标准［16］进行PCI术后丹红注射液的临床推广。总之，丹红注射液在PCI术后炎症因子和心肌损伤的预防和治疗中具有一定作用，为中医药治疗冠心病的临床研究提供了依据，但仍需进一步深入研究。