益气活血法治疗肺纤维化的方药浅探

王明杰 王丽娟 杨晗 孙中莉 王飞

摘要：多种弥漫性肺间质性疾病在晚期均可呈现肺纤维化的病理改变，以特发性肺纤维化多见。笔者通过总结近年中医对于肺纤维化的研究，发现肺纤维化的中医辨证中多有气虚血瘀的改变，因此进一步探索了益气活血法的方药治疗肺纤维化的相关进展。

关键词：肺纤维化;益气活血法;补阳还五汤

中图分类号：R2561     文献标志码：A    文章編号：1007-2349（2018）05-0054-03

多种弥漫性肺间质性疾病在晚期均可呈现肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）的病理改变，以特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）较多见。特发性肺纤维化是一种原因不明、渐进性、肺部弥漫纤维化伴蜂窝囊样改变为特征的疾病。组织纤维化本是创伤愈合和组织修复的重要组成部分，然而它的持续激活对机体却是有害的。肺部大量成纤维细胞病理性增殖、细胞外基质成分的过度积聚，严重损害肺的正常功能。患者临床表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳、限制性通气功能障碍、低氧血症等。随着病情持续进展，最终因呼吸衰竭而死亡。流行病学资料表明，患者诊断后中位生存期仅2到3年，死亡率几乎与恶性肿瘤无异。西医治疗以糖皮质激素及免疫抑制剂为主，治疗效果不理想且不良反应明显;新药吡非尼酮有一定疗效，但是价格不菲;尼达尼布尚未于中国上市，获取困难。中医学中虽然无本病的完全对应的病名，根据临床表现多可将其归为“肺痿”、“肺痹”等疾病范畴[1]，病位主要在肺，和肝、脾、肾有关，属本虚标实之证，多由虚、痰、毒、瘀等病因[2]，引起气虚血瘀、肺气亏耗、痰瘀互结、毒损肺络、痹阻肺络等病机改变[3]，其中气虚[4]、血瘀[5]是其重点病机。近年来以益气活血法为指导，使用中药治疗肺纤维化的临床及实验研究均取得了一定的成果。

1 益气活血法与肺纤维化

1 .1 .益气活血法人体的气与血都源于脾胃所化生的水谷精微和肾中之精，在生成、输布、运行等方面关系密切。《难经·二十二难》：“气主呴之，血主濡之。”气属阳，主动，主煦之，具有推动激发固摄等作用;血属阴，主静，主濡之，具有营养滋润的作用。又《难经本义》：“气中有血，血中有气。气与血不可须臾相离，乃阴阳互根。”说明气与血就如同阴与阳，具有互根互用的关系。无气则血无以化生，无血则气无以依存。这种关系即为所说的“气为血之帅”，“血为气之母”。所以，当气与血有一方出现问题时，必定会影响另一方。若气虚则气的推动温煦血液的功能减弱，血液可因之运行不畅而涩滞成瘀;血瘀则不仅本身失去了血的濡养功能，还会影响正常血的濡养载气的功能，则可使气行郁滞，日久耗损致虚。故气虚与血瘀多并存，相互影响;益气主要以药物补益脏气虚衰，活血主要以药物行血通脉，散血消瘀。然而益气太过可致气壅滞涩，活血太过易耗气动血。故益气与活血，二法合一，则益气而不滞中，活血而不伤正，破中寓补，补中有行。即使单纯气虚，适当配伍活血药，也可助药通行，防补药之滞;单纯血瘀，配伍补气药，也能通利血脉，防活血耗气。故对于气虚兼血瘀的病人，在治疗时当益气活血并用，则事半功倍。

1 .2. 确立益气活血法治疗肺纤维化肺纤维化为一种病程较长的肺脏慢性损耗性疾病。临床上肺纤维化患者多因病久而呈现肺气虚的症状，从而也容易导致血瘀的形成，正如《临证指南医案》言：“凡经主气，络主血，久病血瘀”。故根据临床表现及“久病多虚”、“久病多瘀”的理论，可提出气虚血瘀是其重要病机。现代医家根据肺纤维化的相关临床表现及其研究，也提出了如下观点。张秀等[6]根据“百病生于气”的观点提出气的病变是肺间质纤维化的发病根源，肺间质纤维化的病位初期在肺，久则五脏同病;李水芹等[7]认为“血病（主要是血瘀和血虚）”是肺纤维化发展演变的关键，贯穿于肺纤维化始终，“理血”可有效改善血液循环，抑制结缔组织代谢，延缓病情发展。李霞等[8]研究《黄帝内经》治肺痹的思想，提出治疗肺纤维化应以补气为首，活血化瘀通络贯彻始终的治疗思想。庞立健等[9]等提出重症肺纤维化过程中，“肺虚”、“络瘀”为其主要病机。滑振等[10]应用知网及万方数据库中的高级检索，依标准确定文献49篇，统计分析后认为肺纤维化的证素组合包含1到4种证素，其中双因素组合最多，而双证素组合则以“气虚+阴虚”和“气虚+血瘀”最多，从虚实而言，“虚实夹杂”的证素组合占到4754%，就整体证素组合来看，排列在前几位的分别是：“气虚+阴虚”、“气虚+血瘀”、“气虚+血瘀+阴虚+痰浊”。

据此，可认为气虚血瘀为肺纤维化中的一个重要病机，并且贯穿肺纤维化病程的始终。根据“虚则补之，实者泻之”的原则，可将益气活血法作为治疗肺纤维化的一基本方法。

2 以益气活血法治疗肺纤维化的方剂

2 .1. 经典方剂王清任的补阳还五汤（黄芪、赤芍、桃仁、红花、当归、川芎、地龙）具有补气，活血，通络之功效。临床常用于治疗脑血管意外后遗症、冠心病、小儿麻痹后遗症等属气虚血瘀者。在长期的实践基础上，运用其益气活血的功效治疗肺纤维化，取得了一定疗效。

杨晗等[11-12]发现补阳还五汤对博莱霉素致大鼠肺纤维化能够有效地控制大鼠肺指数的增加，抑制肺泡炎症和肺纤维化;还可以通过抑制病理肺组织ERK1/2（细胞外调节蛋白激酶）、p-ERK（磷酸化细胞外调节蛋白激酶）表达以调控肺纤维化中的ERK通路，进而抑制其产生的促增殖作用。陈宝华[13]将30名 COPDⅡ～Ⅲ级稳定期合并肺间质纤维化，中医辨证属气虚血瘀证的患者随机分为对照组（予沙美特罗/丙酸氟替卡松粉吸入）及试验组（除上述方法外，同时口服补阳还五汤）;3 个月后结果显示，试验组临床-影像-生理评分和分项评分均较对照组降低（P<005）。魏瑜[14]采用补阳还五汤辨证加减，治疗双下肺间质性炎症伴纤维化的典型病例，连续治疗 7 个月后患者咳嗽、喘息等症状明显改善。谭支奎[15]等用补阳还五汤加减配合西医抗感染、糖皮质激素、吸氧等治疗特发性肺纤维化27例，6个月后观察疗效，显示补阳还五汤组效果优于单纯西药治疗组。

2 .2 .现代方剂根据益气活血法的思想，现代医家依据经方加减，自创了如益气化纤汤（黄芪、虎杖、水蛭等）、抗肺纤胶囊（人参、冬虫夏草菌丝、桃仁、黄芪）、肺痹通方（黄芪、红景天、生地黄、炙甘草、旋覆花、海浮石、三棱、莪术、黄芩、威灵仙、干姜）、中药复方（由太子参、黄芪、浙贝、当归、川芎、赤芍、鳖甲等十三味中药组成）等中药方剂，经实验及临床研究证实了益气活血法的疗效。

蔡望喜等[16]运用益气化纤汤观察博莱霉素致大鼠肺纤维化后的大鼠肺泡巨噬细胞和肺间质巨噬细胞中TGFβ1- mRNA（转化生长因子β1-mRNA）表達率，发现其显著降低，作用可能与其能降低 TGF-β1的表达，抑制纤维化的发展进程有关。陈云凤等[17]发现抗肺纤胶囊可通过阻断 NF-κB（核因子κB）的活化，抑制 TGF-β1等促炎、促肺纤维化的细胞因子表达，进而调控从肺泡炎症到肺纤维化的进程，是其抗肺纤维化的一个重要环节。樊茂蓉等[18]发现肺痹通方可能通过调节 MMPs（基质金属蛋白酶）/ TIMPs（基质金属蛋白酶组织抑制因子）比例，减少 LN（血清层粘连蛋白）以及Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的表达，从而延缓肺纤维化进程。徐艳玲等[19]采用中药复方治疗IPF患者，将患者随机分为对照组（常规剂量给予泼尼松片、抗氧化剂口服）与治疗组（前者基础上加用中药复方），结果表明中药复方加西药能更有效改善IPF患者的临床症状与肺功能状况。陈云凤等[20]采用抗肺纤胶囊治疗肺肾气虚兼瘀阻肺络型IPF患者，治疗组患者服用抗肺纤胶囊，对照组患者服用强的松片。结果表明抗肺纤胶囊具有一定的改善IPF患者呼吸困难、肺功能等作用。韩克华等[21]采用肺痹通方治疗肺间质纤维化38例，显效4例，有效28例，无效6例，总有效率达8421%，表明肺痹通能显著改善患者的临床症状，提高其生活质量，控制或延缓病情发展。

上述对肺纤维化的临床治疗中，多辨证使用补阳还五汤或其它益气活血的方剂，配合西医的基本方法进行治疗，其效果较单独应用西医治疗更好。说明中医辨证治疗肺纤维化确有良效，除治疗作用外，还可减少某些西药（如激素）的使用量。而且通过中药的辨证论治，还可以治疗西药引起的水钠潴留、骨质疏松、代谢紊乱等副作用。

3 以益气活血法治疗肺纤维化的药物

依据益气活血的思想，现代医家经过对一部分具有益气（如党参、黄芪、太子参、甘草等）、活血（如丹参、当归、川芎、全蝎、三七等）的药物研究发现，具有益气和（或）活血的药物对于肺纤维化的治疗都具有一定的作用。张伟等[22]观察益气类药物（党参、黄芪）对博莱霉素致大鼠肺纤维化的作用及其机制，发现其与泼尼松均可下调大鼠肺组织中TNF-α（肿瘤坏死因子-α）和IL-8（白细胞介素-8）的表达，延缓肺纤维化的发展且效果较泼尼松更好。 栾增强等[23]认为活血类中药或其单体如丹参、当归、水蛭、地龙、川芎嗪、姜黄素、三七总皂苷等具有不同机制的抗肺纤维化作用。戴令娟等[24]将博莱霉素致肺纤维化的大鼠使用丹参、黄芪、雷公藤、氢化可的松、硫唑嘌呤治疗，结果表明丹参治疗肺纤维化有肯定的疗效，黄芪对肺纤维化具有一定疗效。滑振等[25]收集CNKI中主治IPF的文献，筛选后运用“中医传承辅助平台”发现，运用在前三位的药物组合分别是三七、太子参、麦冬、百合，甘草、炙甘草、杏仁、桔梗、干姜，党参、全蝎、巴戟天、法半夏，三组药物中虽然具体用药有差别，但均是补虚、活血化瘀通络药物的组合。说明肺纤维化的处方用药多以“益气活血”为主。

4 结语

肺纤维化作为一种发病率逐年增加的慢性损耗性疾病，严重着威胁人民的生命健康以及生活质量。中医药以其独特的优势，在防治肺纤维化的方面取得了不可忽视的效果。对于肺纤维化辨证属气虚血瘀型，合理运用益气活血的方药可明显改善病人的症状，减轻病人的痛苦，改善病人生活质量。其疗效的进一步证实与提高有待于科研工作者继续进行大量的临床及实验研究。

参考文献：

[1]刘东振，邓红园肺间质纤维化中医研究进展[J].四川中医，2013，31（6）：151-153

[2]刘晓明，张伟从毒、虚论述肺间质纤维化的病因病机[J].南京中医药大学学报，2014，30（4）：306-308

[3]朱维懿，姚楚芳肺纤维化中医治疗进展[J].实用中医药杂志，2012，28（11）：979-980

[4]郑建，朱雪，王丽芹，等从气虚论治肺纤维化[J].中医药信息，2013，30（04）：1-3

[5]考希良，张伟从瘀探讨肺间质纤维化中医病因病机[J].中医学报，2012，27（10）：1250-1251

[6]张秀，王振兴，杨昆，等从“百病生于气”论治肺间质纤维化[J].山东中医杂志，2016，35（4）：275-277

[7]李水芹，王振兴，康雯霖，等从“血”论述肺纤维化中医发病机理[J].亚太传统医药，2017，（20）：56-58

[8]李霞，杨光，宫晓燕历代医家关于肺痹的论述[J].中医杂志，2012，8：711-713

[9]庞立健，臧凝子，王琳琳，等肺间质纤维化重症病机内涵（肺虚络瘀）初探[J].中华中医药杂志，2013，28（12）：3497-3499

[10]滑振，吕晓东，庞立健，等基于现代文献的肺纤维化中医证候及证素特征数据挖掘[J].世界中西医结合杂志，2015，9：1188-1191

[11]杨晗，王飞，杨昆补阳还五汤对博莱霉素所致肺纤维化大鼠肺组织ERK表达的影响[J].中华中医药杂志，2017，32（4）：1727-1730

[12]杨晗，王飞，王全林，等补阳还五汤对博莱霉素所致肺纤维化大鼠肺指数及肺组织病理的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（22）：142-146

[13]陈宝华补阳还五汤治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的临床观察[D].成都中医药大学，2013

[14]魏瑜韩树人运用补阳还五汤治疗肺间质纤维化的临床经验[J].南京中医药大学学报，2014，5：486-488

[15]谭支奎，田正鉴田正鉴教授运用补阳还五汤加减方治疗特发性肺纤维化疗效观察[J].四川中医，2014，32（10）：113-114

[16]蔡望喜，尹杉杉，常建方中药益气化纤汤抗大鼠肺纤维化的实验研究[J].广州中医药大学学报，2009，26（3）：263-316

[17]陈云凤，扈晓宇，高堂玲抗肺纤胶囊对肺纤维化大鼠肺组织NF-κBmRNA、ICAM-1、TGF-β1的影响[J].成都中医药大学学报，2010，33（01）：53-56

[18]樊茂蓉，李艳艳，张琼，等肺痹通方对肺纤维化大鼠胶原蛋白及相关因子的影响[J].中医杂志，2013，54（21）：1859-1862

[19]徐艳玲，赵克明，郑忻，等中药复方治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[J].世界中西医结合杂志，2013，8（12）：1226-1228

[20]陈云凤，刘洪，李群英，等补肺益肾、化瘀通络法治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[J].中华中医药杂志，2014，29（9）：3030-3032

[21]韩克华，于乐泳，王增祥肺痹通治疗特发性肺间质纤维化38例[J].光明中医，2014，29（8）：1673-1674

[22]张伟，郑建，朱雪，等益气类中药对肺纤维化大鼠模型肺组织中TNF-α、IL-8的影响[J].中华中医药学刊，2014，32（10）：2311-2313

[23]栾增强，曹文富活血化瘀中药防治肺纤维化研究现状[J].实用中医药杂志，2011，27（5）：354-355

[24]戴令娟，侯杰，蔡后荣中药和中西药结合治疗肺纤维化的实验研究[J].中国中西医结合杂志，2004，2：130-132

[25]滑振，庞立健，赵仲雪，等基于中医传承辅助平台治疗特发性肺纤维化组方规律分析[J].中国中医基础医学杂志，2015，12：1533-1537