不同激素受体作为乳腺癌预后标志物的研究进展

张 颖 阮祥燕，2* 蔡桂举 苏雅洁 李 娜 Alfred O. Mueck，2

(1. 首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科,北京 100026; 2.德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心, 图宾根 D-72076，德国; 3.北京市顺义区妇幼保健院，北京儿童医院顺义妇儿医院病理科，北京 101300；4. 北京市顺义区妇幼保健院，北京儿童医院顺义妇儿医院检验科，北京 101300)

雌激素和孕激素受体通常被用作评估乳腺癌预后，目前的内分泌治疗主要针对雌激素受体。但不幸的是,大约有10%～15%的乳腺癌患者缺乏相应激素受体的表达[1]，例如那些被诊断为三阴性乳腺癌的患者,其乳腺肿瘤缺乏雌激素受体-α(estrogen receptor-α,ER-α)，孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的表达。ER-α、PR及HER-2均为阴性的患者，内分泌治疗是无效的，因此发现新的乳腺癌治疗靶点是十分重要的[2]。孕激素受体膜组分1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)是近年来发现的新型跨膜受体，相关研究[3]表明，其在乳腺癌的发生、发展过程中发挥重要作用，并且与乳腺癌患者预后相关。因此，在本篇综述中，将系统阐述类固醇激素受体ER、PR及跨膜激素受体PGRMC1，在乳腺癌发生发展过程中的作用，及作为乳腺癌预后及治疗靶点的具体作用。

1 类固醇受体

类固醇激素受体包括ER、PR、雄激素受体(androgen receptor,AR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)，均属于核激素受体的超家族。这个超家族的成员作为配体门控转录因子能够进一步调节基因的表达。一旦进入细胞核，受体二聚体就会识别并结合特定的DNA序列，从而增强或抑制特定靶基因的转录表达[4]。

细胞核激素受体具有共同的功能域，如DNA结合域(DNA-binding domain，DBD)、配体结合域(ligand binding domain,LBD)和两个活化功能域(activation function, AF)：AF-1和AF-2[5]。DBDs包含两个锌指结构，使它们能够识别并绑定到特定的DNA序列，通常称其为激素反应元件(hormone reaction elements, HREs)，它定位于启动子和/或增强子区域内，以调节转录过程。不同类固醇激素受体与不同的反应元件结合，从而使受体能够调节基因子集，这些基因引起进一步的生理反应[6]。

1.1 雌激素受体

ER由Jensen医生发现[7]。经过后续探索，最终确定了ER以三种形式存在：ER-α、ER-β和GPR-30[8]。其中ER-α是由位于6号染色体上的雌激素受体1(estrogen receptor 1,ESR1)基因编码生成，ER-β是由14号染色体上的ESR2基因编码生成，GPR-30是由7号染色体上的GPER基因编码生成。ER-α和ER-β均为核受体，而受体GPR-30不是类固醇受体家族的成员，而是一种G蛋白偶联受体，它可以结合雌激素并对其做出反应[9]。

尽管ER-α和ER-β均在乳腺组织中有表达，并且都能与雌激素相结合，但研究[10]表明，只有ER-α是正常乳腺发育的必要条件。另有研究[11]表明，ER-β的表达实际上抑制了ER-α的表达和功能的发挥。除了乳房外，人体的许多其他组织中，包括子宫内膜、卵巢、睾丸、大脑皮质、心肌和甲状腺中均有这两种雌激素受体的表达。然而，在不同组织中，这两种受体的表达确实存在差异，例如，在海马区中仅表达ER-α，而在前列腺组织中仅表达ER-β[12]。

1.2 孕激素受体

PR的表达在转录水平上主要是由ER-α调控的[13]。PR有两种已知亚型PR-A和PR-B。PR-A是PR-B的删减版，在氨基端缺少164个氨基酸，这两种受体是经由11号染色体上的同一段基因内的两个不同的启动子转录而来，可以形成同源或异质二聚体[14]。虽然缺乏PR-A对于动物乳腺或胸腺的发育无显著影响，但它们的卵巢和子宫却表现出严重的功能失调，并致其不孕，这表明PR-A主要是维持正常的卵巢和子宫功能[15-16]。相反，若缺乏PR-B，小鼠可有正常的卵巢、子宫和胸腺功能，但乳腺导管形态发生显著形态学改变，这表明PR-B在乳腺中调节孕激素对乳腺腺体的增生作用[17]。

当与孕激素结合时，PR-A及PR-B的转录激活性能也不相同。与PR-A相比，PR-B控制大多数的PR调控基因(69%vs4%)，这可能因为PR-B本质上是比PR-A更强的转录激活因子[18]。在某些特定条件下，PR-A发挥着转录抑制因子的作用。另有研究[19]甚至表明，在乳腺癌的发展过程中，并不是孕激素单一亚型的表达，而是特定比例的两种亚型的表达在发挥重要作用，例如，PR-A/B比例越高，对激素治疗的反应就越差，预后也越差。

2 孕激素受体膜组分1

正如其名称所示，PGRMC1是膜孕激素受体的组成部分，属于广泛存在于真核生物中的膜相关的孕激素受体蛋白(membrane-associated progesterone receptor protein，MAPR)家族。它是一种参与多种细胞进程的多功能蛋白，以多肽单体(25 000～28 000)，或者为二聚体(56 000)，或者为低聚体(200 000)的形式存在，所有这些存在形式均可以引起快速反应性膜相关非基因性信号传导。PGRMC1作为跨膜受体，有一个短的胞外结构域，一个跨膜域和胞质域，能够结合并调节细胞色素P450酶(cytochrome P450 enzyme)，参与调节细胞周期、黄体酮4( progesterone 4，P4)信号通路和类固醇的应答[20]。

它在所有的组织中都有表达，但表现出不同的功能。在多种乳腺癌中高表达,如肺、结肠、和甲状腺。但它的结合配体尚不明确[20]。体外实验[21-23]证实，合成孕激素可促进乳腺癌细胞增生，尤其是PGRMC1过表达乳腺癌细胞的增生，最新的体内实验结果也证实了这个观点。这些体内外实验结果表明PGRMC1也许在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。

3 雌激素受体阳性乳腺癌的治疗及预后

3.1 ER-α阳性乳腺癌

在乳腺癌的治疗方法中，卵巢切除术和/或使用作用于雌激素受体的药物，已经成为治疗雌激素敏感性乳腺癌的标准疗法。目前为止，针对ER和乳腺癌之间关系主要基于ER-α进行。根据ER-α表达/不表达，将乳腺癌患者归类于雌激素受体阳性或阴性。ER-α阴性乳腺癌患者可能会表达其他激素受体，如PR、AR，甚至是ER-β。在所有的乳腺癌亚型中，ER-α阳性乳腺癌是最普遍的，在所有乳腺癌女性中比例约75%[24]。

研究[25]表明，ER-α阳性乳腺癌的患者预后较好，因为这些肿瘤分化较好，侵袭性较低。即使在诊断时确实合并有转移，但是有ER-α阳性表达的患者，与ER-α阴性的患者相比，她们的远期存活率明显高于后者。分析原因有可能是由于大多数ER-α阳性肿瘤患者对内分泌疗法有较好的反应。然而，并非所有的ER-α阳性乳腺癌患者都对内分泌治疗有反应，有些最初药物治疗有反应的患者，后续随着病情的发展也会产生耐药性。

专门针对ER-α的药物可以用于治疗乳腺癌，例如雌激素受体拮抗剂，它可以与雌激素竞争结合雌激素受体。有两种类型的ER拮抗剂：①选择性ER调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)，也称为部分拮抗剂，②完整拮抗剂，也称为选择性ER降调剂(selective estrogen receptor modulators,SERDs)[26]。最常见的SERMs有三苯氧胺和雷洛昔芬。常见SERDs有ICI 182，780，也称为氟维司群，它与ER-α或ER-β结合并促进受体的退化[27]。

总之，ER-α目前被用作乳腺癌预后标志物，不仅因为它在疾病的发展和进展中至关重要，同时它的阳性表达与否决定了是否可以应用对抗雌激素的治疗，并产生较好的药物反应。

3.2 ER-β阳性乳腺癌

研究[28]显示，与正常的乳腺组织相比，ER-β的mRNA和蛋白质水平都明显较低，但大约17%的原发性乳腺癌是ER-α-/ER-β+。此外，47%～60%的ER-α阴性肿瘤中ER-β的表达为阳性[29]。有研究[30]表明，ER-β与预后良好相关，在ER-α阴性患者中，如果ER-β也为阴性，患者远期复发较早。ER-β可通过诱导白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的表达来增加癌症的进展，而IL-8在血管生成和转移中起着重要作用。

目前公认ER-β也是预后良好的标志物，这在很大程度上可能是由于，大量的ER-β的患者对内分泌治疗反应良好，比如他莫昔芬。几项临床研究[31-32]表明，如果患者是ER-α阴性，甚至是三阴性乳腺癌(ER-α-/PR-/HER-2-)，但是有高水平的ER-β表达，同样也会对内分泌治疗有较好反应，相反，ER-β表达较低对他莫昔芬治疗产生抵抗。

4 孕激素受体阳性乳腺癌的治疗及预后

4.1 PR阳性乳腺癌

在所有ER-α阳性乳腺肿瘤中，大约50%～60%为PR阳性，若ER-α及PR同时表达阳性，则乳腺肿瘤侵袭性及转移性均较低，同时与ER-α+/PR-,ER-α-/PR+,ER-α-/PR-乳腺癌相比，ER-α+/PR+乳腺癌患者预后较好，病死率较低。PR阴性表达的肿瘤通常更有侵袭性，预后较差，意味着PR是疾病进展及预后的一个重要标志物[33-34]。

在他莫昔芬治疗效果方面，与ER-α+/PR+患者相比，小部分ER-α+/PR-治疗效果欠佳，提示PR在内分泌治疗反应中也发挥着重要的作用[35]。这也可以从一方面解释，为何并不是所有的ER-α+乳腺癌患者都会对内分泌治疗，如他莫昔芬的治疗有反应。目前研究[36]已经证实，ER-α+乳腺癌中，PR的存在有效提高了辅助内分泌治疗的预后预测性。另有研究[37]也证实，与ER-α表达情况相比，PR表达情况可以更好预测他莫昔芬治疗反应性。

4.2 PR-A与PR-B比值

在乳腺癌的发展过程中，PR的两种亚型，PR-A与PR-B的比值已经被证明是发生变化的，这可能会改变乳腺癌患者预后和治疗反应[38]。虽然有些乳腺癌可以同时表达两种亚型，但两种受体的比例各不相同，大多数乳腺肿瘤中PR-A表达更高。低PR-A/PR-B比值与低肿瘤分级(G1和G2)相关，而高PR-A/PR-B比值与未分化的高肿瘤分级(G3)相关[39]。这表明在评估临床预后和对内分泌治疗的反应性时，评估PR-A和PR-B之间相互比例也十分重要。然而，目前临床中确定PR是否表达的常用方法是使用配体结合实验或者免疫组织化学法，这两种分析方法都不能确定PR这两种不同亚型的表达情况。

5 三阴性乳腺癌

“三阴性乳腺癌”( triple-negative breast cancer,TNBC)约占乳腺癌的15%～20%，它意味着肿瘤组织不能表达ER和PR，并且没有HER-2基因的表达。TNBC有别于其他类型乳腺癌，具有独特的临床特征：与其他亚型乳腺癌相比，具有更高的侵袭性，远期复发率较高，整体存活率较低。由于缺乏明确的分子靶点，三阴性乳腺癌(即ER-/PR-/HER-2-)患者不能进行内分泌治疗，细胞毒性化学药物治疗(以下简称化疗)目前是TNBC唯一的治疗方法[40-41]。

在过去的几十年里，使用更积极的化疗方法已明显改善了TNBC患者的预后，但是一些治疗方法却在另一方面导致患者生活质量发生不可接受的恶化。由此看来，有观点认为仅靠化疗方法无法进一步改善TNBC患者的预后。即使如此，TNBC仍被认为是最能从新辅助模型中获益的亚型，因为在这些患者中，病理完全缓解与长期无病生存率之间存在很强的相关性[42]。

6 PGRMC1阳性乳腺癌的治疗及预后

本课题组之前的研究[21，23]显示，乳腺癌组织中PGRMC1的阳性表达率较高(61.7%)，表达主要在癌细胞胞质内，而正常乳腺组织表达为阴性。不同浓度雌激素对PGRMC1阳性乳腺癌细胞促进增生作用不同[43]，不同孕激素对PGRMC1阳性乳腺癌细胞促进增生作用也不同[22-23]。孕激素由PGRMC1介导的细胞扩增作用的机制和可能参与肿瘤生成的机制，目前仍不清楚，不同的PGRMC1含量和磷酸化程度可能会影响肿瘤的生物学特性。

PGRMC1与其他激素受体间关系，相关研究[44-45]表明，在乳腺癌细胞增生过程中，PGRMC1可能与雌激素受体ER-α之间也存在一定的交互作用。而与PR、Ki-67 和HER-2表达无相关性[46]。另有研究[47]表明，在转染了PGRMC1后，可以观察到ER-β的表达增加，提示它可能为类固醇受体的衔接蛋白。

关于PGRMC1的生物学特性，相关研究[48]显示，肿瘤细胞中PGRMC1受到干扰可以导致促活细胞通路受阻并使得细胞对于DNA损伤变得敏感，包括因应用化疗药物导致的DNA损伤，如果周围循环中有甾体化合物存在，通过调节配体依赖性的凋亡过程，PGRMC1使得肿瘤细胞存活能力更强。PGRMC1还可以与雌激素：纤溶酶原激活物抑制剂1RNA结合蛋白等结合，而这些与乳腺癌的发生及转移之间有密切关系。当其表达发生改变时，可导致肿瘤对化疗产生抵抗[49]。因此，在乳腺癌预后方面，PGRMC1表达阳性程度越高，患者复发可能性越大，远期生存情况越差,它与常见预后因子肿瘤直径、淋巴结转移间存在关联，与患者疾病复发、远期生存情况存在关联，有可能成为乳腺癌患者预后的独立预测因子[50]。此外，在三阴性乳腺癌中，有研究[51]显示有PGRMC1的表达，在体外培养细胞中，它可以促进TNBC肿瘤的形成和体内的生长，可能会在未来成为TNBC的治疗靶点。

7 乳腺癌术后患者左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel releasing intrauterine system,LNG-IUS)的使用

因为乳腺癌通常是激素依赖型的，他莫昔芬是一种常见SERM，也是激素治疗首选药物之一，在预防乳腺癌复发和转移方面起着至关重要的作用，同时它也被用于治疗转移性乳腺癌[52]。除了对乳腺组织具有抗雌激素作用外，它还对骨骼系统、脂质代谢和生殖器官例如宫颈和子宫，产生雌激素样作用，导致异常子宫出血，除此之外还可能诱发子宫内膜息肉，子宫内膜增生，甚至子宫内膜癌[53]。长期应用他莫昔芬可能会增加子宫内膜癌的发生风险[54]。当子宫内膜厚度大于8 mm，绝经后女性子宫内膜超过5 mm时，需进行诊刮术，以排除子宫内膜癌症的可能性。但是反复的诊刮本身对子宫内膜也是一种损伤，同时还会增加患者的焦虑感，因此会破坏子宫内膜，增加患者的焦虑。因此，有必要找到一种有效的方法来避免不必要的重复使用。

LNG-IUS起初主要是用作宫内避孕装置，通过在宫腔内持续释放左炔诺孕酮(约 20 μg/24 h)，并持续5年以上，导致子宫内膜萎缩、蜕化和血管变化，使子宫内膜失去对雌激素的正常增生反应[55]。同时也正由于其高效的局部作用，且无系统性效应，即对乳腺组织无影响，因此有人认为，LNG-IUS对于乳腺癌他莫昔芬治疗人群，也是有效的干预方法，以预防乳腺癌的发生[56]。

目前，乳腺癌术后幸存者中LNG-IUS的安全性尚不明确。有研究[57]显示，使用LNG-IUS并没有增加患乳腺癌的发生风险。在一项回顾性队列研究[58]中，共纳入了79名应用LNG-IUS乳腺癌幸存患者，对照组则纳入了120名女性，在确诊乳腺癌的年龄、肿瘤分期、肿瘤等级和治疗方式等方面均严格进行了匹配，通过对亚组的分析发现，在乳腺癌有复发，同时应用了LNG-IUS，或者正在使用LNG-IUS的女性乳腺癌幸存者中，乳腺癌的复发风险确实较高，其结果差异有统计学意义，但是P值仅位于边界水平。此外还有Meta分析结果[59]表明，并没有发现LNG-IUS会增加乳腺癌复发率以及病死率，但是同时也指出，由于样本量的限制，需要远期纳入更多的样本量，进行随机对照研究，以确定他莫昔芬治疗乳腺癌的患者中，LNG-IUS的应用收益和风险究竟是怎样的。

综上所述，虽然近年来许多基础和转化研究表明许多蛋白在乳腺癌的发生和进展中都发挥着作用，尽管有这些发现，但目前大多数临床病理学家还是继续遵循标准方法，即只使用ER-α、PR和HER-2对乳腺肿瘤进行分类，关于既有受体间如何相互作用方面需要进一步的研究。对于一些新型蛋白，例如PGRMC1，它与肿瘤增生、迁移密切相关，PGRMC1的表达情况同样影响到肿瘤细胞对药物治疗的敏感性。但目前尚需要对其进行更多的研究，以确定其更广泛的生物学及临床意义。

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