2型糖尿病合并睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的骨代谢变化

贾钊，胡希鉴，朱亦堃，武彩琴，靳晶

(山西医科大学，山西 太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)即多原因作用致使患者在睡眠时反复出现低通气和呼吸中断，引起间歇性血氧分压及血氧饱和度下降，伴高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，进而出现全身多系统病理生理改变。已有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的独立危险因素之一，特别多见于成年后起病的糖尿病患者，据报道合并有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者约占77%。美国于2011年公布的糖尿病综合治疗方案的指南第一次明确了应对糖尿病患者完善多导睡眠监测筛查，及时对可能存在的阻塞性睡眠呼吸暂停行相关诊疗措施。近年来有关 2型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停的交互影响的研究越来越受到重视。糖尿病及OSAHS的患者均可出现骨代谢失衡，共同导致骨代谢紊乱的因素如缺氧状态下的炎症因子分泌、氧化应激等，本文试通过阐述相关机制来对2型糖尿病合并OSAHS患者的骨代谢变化作一综述。

1 2型糖尿病与OSAHS相互影响机制

目前国内外多项实验表明OSAHS是2型糖尿病的独立危险因素之一。睡眠呼吸紊乱可以影响患者的葡萄糖有效代谢、胰岛B细胞正常的功能及胰岛素敏感指数等。OSAHS患者均有程度不一的胰岛素抵抗，临床特征为空腹胰岛素分泌增加、胰岛素敏感指数下降。有数据表明，相对于正常人，轻度 OSAHS患者胰岛素敏感性下降约26.7%、中度 OSAHS患者胰岛素敏感性下降约36.5%、重度 OSAHS患者胰岛素敏感性下降约43.7%[1]。 OSAHS患者碎片化睡眠及间断性低氧血症可导致或加重胰岛素抵抗，进而发展为2型糖尿病，其可能的机制有：a)间歇性缺氧。间歇性缺氧状态下机体葡萄糖经无氧氧化代谢增加，少量丙酮酸代谢成为乳酸进入肝脏维持血糖在正常水平；同时缺氧也会造成外周组织胰岛素受体敏感性降低，受体内酪氨酸激酶活性下降，使葡萄糖的有效利用减少。 Liyori等[2]实验发现，将非肥胖的小鼠暴露于模拟OSAHS的间歇性缺氧环境中，其全身胰岛素敏感性下降，肝糖原输出没有减少的情况下，肌肉组织对血清葡萄糖的摄取减少，表明机体在非超重情况下，间歇性低氧仍可造成胰岛素抵抗。b) OSAHS时发生的低氧血症，可短暂但重复性地刺激中枢和外周化学感受器，使交感神经系统兴奋性增强，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，导致儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素水平升高，引起胰岛素抵抗增强，导致空腹血糖及餐后血糖升高。Oltmanns等[3]实验证明，将健康受试者置于氧饱和度75%的环境30min后行高胰岛素正葡萄糖钳夹检测，监测维持稳定血糖水平所需的葡萄糖浓度，通过测量儿茶酚胺和皮质醇浓度以及心血管参数来评估神经激素应激反应。与正常氧浓度环境内人群相比，受试者们在缺氧开始后的150min内，葡萄糖注射率显著下降，心率增快，血浆肾上腺素浓度增加，二者均有统计学意义，表明交感神经兴奋，糖耐量受损。c)睡眠剥夺加重胰岛素抵抗。OSAHS患者普遍存在微觉醒，引起睡眠质量差、睡眠时间不足、睡眠过程碎片化等表现，这些因素能够影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致机体糖皮质激素水平增加，使胰岛β细胞功能异常，胰岛素分泌减少，脂肪动员增加，加重胰岛素抵抗。Buxton等[4]的实验证实，健康成年男性每晚睡眠时间为5h，相较于每晚睡眠时间为10 h时糖耐量会减低，胰岛素敏感性减低。d)全身性炎性反应加重胰岛素抵抗。在OSAHS患者长期处于反复的间歇性缺氧条件下，NF-κB途径、低氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)等通路激活，体内炎症因子如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等释放增加，炎症因子通过影响脂类代谢、脂联素代谢、骨骼肌对糖类的摄取等加重胰岛素抵抗。总之，OSAHS可能通过上述机制引起、加重胰岛素抵抗，参与2型糖尿病起病。

反之，近年来有学者认为2型糖尿病诱发、加重 OSAHS可能与糖尿病神经病变、微血管病变、胰岛素抵抗、呼吸中枢损伤等有关。 a)肥胖致使患者咽喉部局部解剖结构及代谢水平改变。2型糖尿病患者中约有80%存在超重或肥胖，两者有可能通过肥胖相互关联。患者的脂肪组织易在上下颌部堆积，气道容易受到压迫，进而导致气道上段狭窄塌陷；此外2型糖尿病患者多为中心型肥胖，存在脂肪异位分寸，腹部脂肪组织堆积，腹部压力增高，膈肌向头侧移位致使肺活量下降，当患者休息平卧时，气道负荷进一步加大，在睡眠期容易发生气道阻塞事件。Alam等[5]研究表明，人类内脏脂肪组织参与激素分泌及炎症介质产生，如糖皮质激素分泌、IL-6，TNF-α、脂联素等，可能干扰胰岛素信号的表达，下调PPAR-γ受体的表达，引起或加重OSAHS。 b)糖尿病神经病变及微血管病变可加重呼吸运动异常。Bottini等[6]的实验证明，合并有神经病变的2型糖尿病患者较无神经病变的患者睡眠期间最低血氧含量更低，呼吸暂停指数(apnea hypopnea index，AHI)更高，均具有统计学意义，这可能与支配上呼吸道外围肌肉的自主神经受损有关；Resnick 等[7]研究证明，糖尿病神经病变可能与呼吸中枢功能紊乱有关；kabitz等[8]实验证明糖尿病多发神经病变与患者呼吸神经肌肉功能损害有关；高血糖的糖毒性可导致脑细胞缺氧，损害呼吸中枢，进而作用于呼吸运动的调节。 T2DM常见并发症包括脑出血、脑动脉硬化、脑梗死，均会损伤延髓内呼吸中枢，使机体对于呼吸运动的调控收到影响，诱发和加重OSAHS。

2 2型糖尿病合并OSAHS对骨骼的作用

近年来大量研究表明2型糖尿病与OSAHS均可导致骨代谢失衡，这两种疾病引起骨质疏松或其他骨病的作用机制既相互独立，又相互联系。可能与以下机制有关。

2.1 高血糖对骨代谢的影响 2型糖尿病高血糖对于骨代谢的影响，可能通过以下机制实现：a)高血糖对破骨细胞的作用：在链脲佐菌素诱导+高脂饮食的糖尿病大鼠模型中，可见大鼠体内破骨细胞样细胞数量增多，破骨细胞相关的细胞因子，例如TNF、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，MCSF)、核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)、血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)等表达升高，促进破骨细胞分化[9-11]。b)高血糖对成骨细胞的影响：最近一项体外研究表明，高血糖一方面能够显著抑制成骨细胞样 MG-63细胞的生长，降低骨保护素(osteoprotegerin，OPG) mRNA表达；另一方面改变成骨细胞骨矿化进程，表达多种成骨细胞相关标记物，如 runt-相关的转录因子-2(runt-related transcription factor 2，RunX-2)、1型胶原蛋白等，降低人骨肉瘤细胞MG-63对甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和活性维生素D的反应性[12]，使过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)、抵抗素mRNA表达上调，诱导骨髓脂肪聚集，使骨髓内成骨细胞优势性转变为脂肪细胞优势性，使得骨髓内分化成熟的成骨细胞数量减少，影响骨形成[13，14]。c)晚期糖基化终末产物(advanced glycationend end products，AGEs)对骨代谢的影响：AGEs是过量的糖和蛋白质结合的产物。相关动物实验证实AGEs增加与骨密度和骨强度呈负相关[15，16]。与破骨细胞表面的非酶糖化终产物受体结合，介导产生IL-1、IL-6、TNF等，这些物质可刺激破骨细胞，使骨表面吸收陷窝的面积扩大，数目增加，破骨增强；AGEs使骨胶原糖基化，对生长因子促骨原始细胞分化有负面影响，成骨作用受损。

2.2 低氧血症对骨代谢影响 低氧血症一方面能够作用于成骨细胞的增殖、凋亡，同时可以诱导破骨细胞的生成，参与破骨细胞功能的调节[17-18]。研究表明，慢性缺氧能够抑制成骨细胞分化，促进破骨细胞活性，从而加快骨吸收[19-20]。反复发作低氧血症会导致应激反应的发生，产生过多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，进而对骨代谢产出不利影响[21]。此外，OSAHS患者大部分存在炎症介质如IL-6、TNF-α和 C反应蛋白(C-Reactive protein，CRP)分泌增多的现象，这也是骨量丢失的重要危险因素之一。因长期低氧血症所致酸中毒及炎症反应，也对骨骼造成不良影响。在动物模型中，酸中毒可激活破骨细胞，抑制骨矿盐沉积[22-23]。缺氧环境对骨细胞有较明显影响，低氧血症促进小鼠成骨细胞分化为骨细胞[24]，降低大鼠骨硬化蛋白表达[25]。在人类中，炎症与骨折有关[26-27]。在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中出现的间歇性夜间缺氧会导致骨骼表面局部的反复性的缺血损伤，炎症因子释放增加，酸性微环境形成。

2.3 交感神经对骨代谢的影响 2型糖尿病合并OSAHS患者常有交感神经兴奋性增加。动物实验可见小鼠成骨细胞上表达肾上腺素能受体，长期缓慢的超出生理浓度的去甲肾上腺素能物质通过抑制骨形成和增加骨吸收导致骨量丢失[28]。在慢性应激中，神经肽-Y(neuropeptide Y，NPY)的释放能够抑制促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和儿茶酚胺来保护骨骼，而正常生理情况下NPY则有很强的相反的效果，因此，交感神经兴奋性对骨质的影响可能取决于它的病程长短。当交感神经兴奋性较低时，骨标志物值常常达到顶峰。OSAHS的交感神经张力可能会扰乱正常的夜间骨重塑高峰，从而导致骨结构、密度和强度均受到影响。

2.4 NF-κB通路的激活 2型糖尿病合并OSAHS患者缺氧状态增强了机体的氧化应激，可激活骨保护素/核因子κB受体激活因子/核因子κB受体活化因子配体(OPG/RANK/RANKL)通路，这是破骨细胞分化中的一个重要信号传导通路。OPG和RANKL结构相似，均为RANK的配体，能够竞争性的与RANK结合，调节破骨细胞的活性；RANKL与破骨细胞表面的RANK结合后，最终可以促进破骨细胞的活化；而OPG与RANK结合能够抑制破骨细胞的分化和成熟。黄海涛等[29]认为，当体内氧自由基增多时会引起RANKLE表达增多，OPG表达减少，从而是促进破骨细胞分化、成熟，最终造成骨组织损伤。在模拟缺氧环境下的小鼠，氧化应激与骨吸收增高、骨量减少有关。Melhus等[30-33]认为低抗氧化水平与骨质疏松症和骨折风险增加有关。

3 2型糖尿病合并OSAHS的干预治疗

3.1 胰岛素强化降糖治疗 杨欢等[34]的实验结果显示，在对2型糖尿病合并OSAHS的患者采用胰岛素强化降糖治疗(诺R+诺N)4周后，发现对照组患者的呼吸暂停及紊乱指数有所降低，特别是在超重的人群中，改善更为明显。可能的原因是胰岛素强化治疗后迅速将血糖水平控制在达标水平，减少了高血糖的毒性作用，阻断2型糖尿病与OSAHS之间相互作用的共同通路，呼吸暂停及呼吸紊乱得以改善。本实验样本量较小，临床上胰岛素强化降糖治疗对改善OSAHS患者的呼吸功能的疗效仍需进一步证实。

3.2 口服药降糖治疗 服用噻唑烷二酮类降糖药的患者骨折概率明显高于对照组。糖尿病进展试验(adiabetes outcome progression trial，ADOPT)研究显示，在女性糖尿病患者中，服用罗格列酮发生骨折的风险是服用二甲双胍的1.9倍，是服用磺脲类药物的患者的2.3倍。二甲双胍则与噻唑烷二酮类相反，可以使成骨细胞生成增加，促进骨骼形成及修复，发生骨折的风险有所降低[35]。合并有OSAHS的T2DM患者血糖波动较大，使用降糖药时应规律监测血糖，避免低血糖反应，特别是夜间低血糖时间的发生。

3.3 持续正压通气治疗(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP) CPAP是目前治疗中重度OSAHS方案的首选，它的原理是通过气道内持续正压送气，使上呼吸道持续充盈扩张，能够明显的改善夜间鼾症、提升睡眠质量、改善睡眠结构、纠正夜间缺氧。对于CPAP能否改善胰岛素抵抗，是否能够降低糖化血红蛋白，目前学界看法并不一致。Dawson等[36]对OSAHS患者实行CPAP治疗，动态血糖监测可见夜间血糖水平及变异性均降低，HbAlc在治疗前后无下降；West等[37]进行的研究表明，接受CPAP治疗组的糖化血红蛋白和胰岛素抵抗情况并没有得到改善。研究结果的差异可能与两组实验中患者接受治疗时间较短、样本量较少、观察时间较短有关。

3.4 外科手术治疗改善OSAHS 当患者存在先天性的气道狭窄、鼻甲肥厚、鼻中隔偏曲等生理结构异常时，在控制血糖的基础上，可请耳鼻喉科行相关整形手术，包括鼻中隔成形术、悬雍垂颚咽成形术、Repose系统骨螺钉舌根(骨)悬吊术等，恢复正常上气道结构，达到缓解病情的目的。

OSAHS是易累及多系统的睡眠呼吸疾病，也是T2DM患者中较为常见的并发症之一，近年来在糖尿病的诊疗过程中越来越受到重视。T2DM合并OSAHS患者骨代谢研究尚未有大规模系统性临床研究资料，仍需要不同科室医务人员加深认识，在流行病学、发病机制、干预治疗等方面加大合作，进行更深层次的研究工作。