氧化应激与相关疾病及其作用机制

云博，吴景东

（1.辽宁中医药大学研究生学院2015级中西医结合临床专业，辽宁 沈阳 110032；2.教务处）

氧化应激的产生是由于机体受到内源性或外源性的伤害后，产生过多的自由基，释放出大量的活性氧簇（ROS）等氧化物质，而机体自身抗氧化的能力下降，不能清除蓄积过多的ROS，致使氧化与抗氧化能力的失衡，机体的氧化反应远远超出抗氧化的清除能力［1-2］。机体在正常的生理状态下，也会产生自由基，同时机体内的抗氧化酶系统会分泌如超氧化物歧化酶（SOD）等一些抗氧化酶来清除机体正常代谢产生的自由基，以此来保持正常的氧化平衡状态，保护机体不受氧化损伤［3］。当氧化应激产生时，机体受到氧化损伤后会造成不同方面的伤害，从而引起多种疾病的发生。

1 氧化应激与相关疾病

氧化应激反应造成的过多ROS会刺激细胞引发过氧化脂质反应，使细胞的功能以及结构遭到破坏，而过氧化脂质产生分解的终末产物如丙二醇（MDA）是公认的氧化应激标志物。SOD、GSH-Px、XOD等均为体内的抗氧化酶，MDA细胞毒性较高，可对体内抗氧化酶起到抑制作用，这些指标表达异常引起的氧化应激反应参与了许多临床疾病［2］。

1.1 氧化应激与皮肤损伤 在外界不良因素的刺激下，如紫外线的辐射，皮肤内氧化水平会升高，造成氧化系统的代谢失衡，也由此直接或间接的导致一些皮肤疾病的发生，如皮肤光老化、皮肤肿瘤、色素性疾病以及创伤的愈合与修复等［4-7］。氧化应激反应下ROS过多而体内清除能力下降时，过多的自由基可以造成DNA的损伤、诱导基质金属蛋白酶（MMPs）表达、影响信号转导通路的表达以及诱导细胞的凋亡等，而这些因素都是导致皮肤老化的原因。而在发生氧化应激时，体内的抗氧化酶系统也会被激活，维持氧化系统的平衡，许多皮肤光老化的实验中都证实了皮肤组织内的抗氧化酶对抗氧化应激的作用，可通过提高抗氧化酶类的活性来对抗皮肤光老化的治疗。用针刺治疗皮肤光老化小鼠的实验过程中，与模型组相比，针刺组检测到皮肤组织内SOD、谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）活性增加，以及MDA含量降低，说明针刺可通过提高抗氧化酶的活性对抗皮肤光老化作用［8］。在黄褐斑模型小鼠中检测到SOD、NO含量显著降低，MDA含量显著升高，表明产生氧化应激反应，甘草苷能提高小鼠皮肤中SOD活性，降低MDA含量，延缓皮肤黑色素沉积［9］。关于氧化应激在糖尿病皮肤病的研究中显示，与对照组和糖尿病组相比，糖尿病皮肤溃疡组中的MDA升高而过氧化氢酶（CAT）、SOD、GSH-Px等抗氧化酶的水平却降低，表明氧化应激反应参与了糖尿病皮肤溃疡的发病过程［10］。ROS过多造成的DNA损伤或者DNA修复的相关酶系，可活化原癌基因，使信号分子和基因出现异常，导致细胞癌变［11］。

1.2 氧化应激与高血压 高血压是一些高危疾病发病的重要影响因素之一，它没有明确的发病原因，是由多因素如遗传、环境等共同作用所导致的。引起高血压发病的因素有很多，氧化应激就是其中之一，有研究表明，氧化应激在引起高血压的发病机制主要在于血管受到损害［12］。氧化应激导致的ROS蓄积，可引发血管内皮功能障碍，导致血管收缩舒张功能紊乱，不能够正常调节血液流通，血压随之升高［13］。机体内氧化系统中产生ROS的主要是NADPH氧化酶、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、脱偶联和黄嘌呤氧化酶（XOD）［14］。NADPH氧化酶是目前唯一已知的主要作用为产生ROS的酶类，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可调节NADPH氧化酶氧化系统，使血管内阻力增加，引起血压的升高［14］。有研究表明，血管紧张素转化酶2（ACE2）有对抗AngⅡ的作用，使自发性高血压（SHR）大鼠中NADPH氧化酶含量下降，间接地证明了高血压与氧化系统中NADPH氧化酶的关系［15-16］。eNOS为血管内皮细胞中的重要酶类，在血管氧化受损的过程中通过抑制ROS生成来保护血管内皮，在高血压疾病中维持血管内氧化水平的平衡发挥重要的调控作用［17］。Bhatt等［18］研究发现，与未处理 SHR 大鼠相比，白藜芦醇治疗可减弱SHR大鼠高血压的发展，降低H2O2含量，升高SOD活性，使血管舒张正常化，并阻止eNOS解偶联的发生，结果表明，早期用白藜芦醇治疗可以降低氧化应激，保护内皮功能并减轻SHR高血压的发展，并且预防eNOS解偶联可能是白藜芦醇介导的抗高血压作用的新机制。初海霞等［19］在观测原发性高血压并发颈动脉粥样硬化患者氧化应激状态中发现，与对照组相比，原发性高血压并发颈动脉粥样硬化组体内MDA表达水平显著增加，而SOD活性降低，说明患者在发病过程中明显发生了氧化应激反应。有学者为观察高血压患者中氧化应激指标的改变，在给予临床高血压患者黄芪注射液2周后发现，随着血压的降低患者体内NO、NOS、SOD与对照组相比显著升高，MDA水平显著降低，表明当血压得到控制时可改善氧化应激反应［20］；梁烨等［21］研究发现，给药治疗高血压显效后，随着血压降低，SOD、CAT、GSH-Px含量却明显升高，说明抗氧化酶类通过抗氧化的作用来改善患者的高血压状态。

1.3 氧化应激与糖尿病 糖尿病已成为威胁人类健康的世界第三大疾病，是一种体内血糖含量升高、内分泌及蛋白质代谢功能紊乱的疾病。糖尿病的发病原因是体内的胰岛素分泌量不足以消化产生的糖分或者胰岛素抵抗［22］。持续高血糖状态会导致晚期糖基化终末产物（AGEs）的含量增多，在AGEs的多种受体中，RAGE最为关键，在糖尿病的发生中RAGE的含量也同样增加［23］。AGEs与RAGE的结合在糖尿病血管病变中具有重要作用，AGEs与RAGE结合，可诱导氧化应激的发生，激活MAPK等信号转导通路，促进细胞凋亡［24］。胰岛素受体（InsR）具有胰岛素信号传导的作用，而胰岛素受体底物（IRS）起到连接InsR和下游通路的作用，氧化应激反应下，ROS可刺激IKK，使InsR和IRS的丝氨酸磷酸化，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，从而导致胰岛素信号传导受阻［25］。陈松等［26］研究发现，2型糖尿病（T2DM）患者发病程度越重，则乙醛还原酶1基因表达下降，患者体内脂肪酸代谢受阻，导致大量的ROS产生促进了机体氧化应激反应。氧化应激反应可使胰岛β细胞功能紊乱而促使胰岛素的抵抗，最终导致2型糖尿病的发生［27］。高丝娜［28］在研究糖尿病肾病中发现，使用白藜芦醇干预后，糖尿病组小鼠中核转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）蛋白水平升高，说明抗氧化通路Nrf2/ARE被激活，其下游的抗氧化酶蛋白HO-1表达也随之升高，从而改善糖尿病肾病小鼠的氧化应激状态，也间接证实糖尿病可引起氧化应激损伤。

1.4 氧化应激与心血管疾病 氧化应激所造成的体内大量活性氧的蓄积会影响到中枢神经系统，中枢神经的氧化可以引发多中心血管疾病的发生，如动脉粥样硬化（AS）、心力衰竭等［29］。氧化应激产生的氧化作用可以通过改变血管基因功能、促炎症反应发生或者改变信号转导通路等方式促使AS的发生［30］。研究显示，miRNAs在心血管疾病的氧化应激反应中起调控作用，可以诱导血管内皮功能紊乱等氧化损伤，促进心血管疾病的发生发展［31］。

1.5 氧化应激与器官纤维化 纤维化可发生在人体各个器官，主要是指体内纤维组织的过度增多、硬化以及形成瘢痕组织，如不控制放任其发展可导致器官的功能减退以致衰竭，影响人类生命健康。肝纤维化是机体对各种致病因素导致的机体肝损伤的一种损伤修复反应，肝星状细胞（HSC）被激活后分化成肌成纤维细胞，其大量产生细胞外基质（ECM），ECM过度沉积导致肝纤维化［32］。而在氧化应激状态下，过量的ROS可通过调节信号转导通路，激活HSC，增加ECM的累积，并且在肝纤维化形成过程中，肝脏损伤会进一步产生大量的 ROS［32］。魏娟等［33］研究发现，药物干预后肝纤维化得到改善的大鼠肝组织中MDA显著降低，而抗氧化酶SOD、GSH水平显著升高，表明降低肝脏氧化应激水平可有效抵抗肝纤维化的发生。肾纤维化的发生过程复杂，多种生长因子共同参与并促进其发展，以ECM沉积过多等病理特征而形成，许多慢性肾病最终都将发展为肾纤维化［34］。彭佳楠［35］采用经典单侧输尿管梗阻（UUO）手术进行造模，造模21 d时可见灶状肾间质纤维化，枸杞多糖治疗能够降低UUO模型大鼠MDA水平，增加SOD、GSH等抗氧化酶的含量，还能够降低TGF-β1的表达，以此抑制EMT，从而延缓肾间质纤维化的发生发展。特发性肺纤维化的主要特征是普通型间质性肺炎、弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，其发生主要是由反复的ECM沉积与纤维细胞扩增等原因造成的纤维化［36］。氧化应激反应发生时，肺泡上皮可分泌多种直接或者间接导致肺纤维化发生的因子，其中分泌的TGF-β是促使ECM表达的重要介质，而大量ECM的累积则会导致肺纤维化的发生［37-38］。心肌纤维化是指心肌成纤维细胞异常增殖，大量分泌胶原物质，ECM异常性积聚在心肌组织中，引起心肌胶原过量聚集，导致心肌硬化或心脏功能下降，最终导致心力衰竭［39］。易茜［40］对 44例风湿性心脏病患者研究发现，氧化应激分子标志物NOX2表达上调，导致氧化应激反应发生，产生大量的ROS以及炎症介质，引起心脏组织中超氧阴离子生成增多，导致心肌间质纤维化。

1.6 氧化应激与癌症 陈渝春等［41］研究发现，与对照组相比，癌症患者组的MDA水平明显升高，说明在癌症患者体内的氧化应激程度是增强的。谭同均［42］研究发现，癌症患者血中的MDA含量显著高于正常对照组，总抗氧化能力水平显著低于对照组，说明癌症患者体内脂质过氧化反应增强而抗氧化能力下降。

2 氧化应激导致疾病发生的机制

2.1 氧化应激与细胞凋亡 氧化应激反应下，细胞内Ca2+浓度升高，从而使ALK、KRAS以及BAX等细胞凋亡基因的表达升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达却下降，导致细胞凋亡［43］。氧化应激促使细胞凋亡主要与线粒体通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、内质网应激、NF-κB、Bcl-2家族以及caspases家族等在其中的作用机制有关［44］。Arriba等［45］研究发现，环孢霉素A干预后的猪肾小管上皮细胞中，线粒体结构被破坏，导致ROS含量增加，并促进与细胞凋亡相关的事件发生。有研究发现，在高糖环境中，小鼠腹膜间皮细胞内ROS升高，并且使磷酸化的p38 MAPK水平升高，促进了细胞凋亡［46］。氧化应激还可激活NF-κB信号通路，活化的NF-κB进入细胞核内并与C-myc等促凋亡相关基因相结合，促进基因转录，从而促使细胞凋亡［47-48］。H2O2引起的氧化应激反应可导致caspase-3的活性升高，并且其与细胞凋亡比率成正比，在氧化应激反应水平降低或抑制caspase-3活性时，细胞凋亡反应明显减少［49］。而Bcl-2作用于caspase-3的下游，在凋亡发生中占据重要环节［44］。Bcl-2家族中有抑制细胞凋亡因子Bcl-2和促细胞凋亡因子Bax，两者协同作用，Bcl-2属于机体自身存在的抗氧化剂，具有抗氧化作用，王蕊［50］的实验表明，抗氧化剂Tempol组中大鼠与单侧输尿管结扎组（UUO）相比，Bcl-2表达显著上升，而Bax下降，说明经过抗氧化治疗的大鼠可通过对Bax和Bcl-2的调节减少输尿管梗阻后的肾小管上皮细胞凋亡。

2.2 氧化应激与炎症反应 炎症可以分为感染性与非感染性两种反应，感染性炎症反应发生时，病原体侵入机体，激活中性粒细胞，导致耗氧量增加，产生大量氧自由基，同时，病原体入侵导致应激反应发生后，可促进儿茶酚胺的释放，产生大量氧自由基，由此发生的氧化应激反应，可导致中性粒细胞的炎性浸润，产生大量促炎症介质，导致组织损伤；此外，氧化应激反应所导致的细胞死亡也可激活炎症细胞［51］。适当的ROS与炎症反应可以维持机体的稳定，而过多的氧自由基可以诱导炎症反应的发生，适度的炎症反应对机体维持完整性，清除外源性和自身变异的抗原有益。然而，终生的抗原/应激原暴露使机体处于慢性氧化应激状态［52］。薛嘉虹等［53］研究表明，炎症因子TNF-α可增强NADPH氧化酶的表达，并抑制抗氧化酶SOD的表达，导致氧化应激反应的发生，而抑制TNF-α的表达，可有效地抑制氧化应激反应。氧化应激与炎症反应可以引起多种疾病的发生，如高血压、动脉粥样硬化等。

3 中药抗氧化应激反应作用机制

目前发现的具有抗氧化作用的中药中的成分有黄酮类、皂苷类、多糖类以及有机酸类等。抗氧化作用的中草药主要是通过清除体内过多自由基来恢复氧化-抗氧化系统的平衡。皂苷类可在绞股蓝、三七、人参等中药中提取获得，张声生等［54］研究发现，三七总皂苷治疗前，与对照组相比，高脂诱导脂肪肝模型组大鼠中羟自由基（·OH）、TNF-α和MDA水平显著升高，总超氧化物歧化酶（T-SOD）及总抗氧化能力（T-AOC）活性显著降低，表明大鼠产生氧化应激反应，而经过三七总皂苷治疗后，模型组-OH、TNF-α和MDA水平显著降低，而T-SOD、T-AOC活性增强，说明三七总皂苷具有抗氧化应激反应的作用。陈宇琼等［55］的实验研究发现，受到氧化损伤的人主动脉内皮细胞（HAECs）中MDA、NADPH、ROS水平升高，SOD表达水平下降，而经过黄芪甲苷治疗后，MDA、NADPH、ROS水平显著下降，而SOD表达水平升高，表明黄芪甲苷具有改善氧化损伤的作用。有研究表明，多种中药多糖成分被证实具有抗氧化活性，包括植物多糖、海藻多糖等［56］。Ma等［57］研究发现，枸杞多糖可以通过下调高脂喂养小鼠体内的SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶的活性，以及下调抗氧化物GSH、维生素C和维生素E的水平，抵抗氧化应激反应。

综上所述，氧化应激通过多种机制参与机体的多种疾病。对氧化应激在机体不同疾病中的作用机制进行深入研究，将有利于为相关疾病找到新的研究和治疗靶点；同时，氧化应激还可能参与更多疾病的发生发展。对于中医药抗氧化应激方面的作用机制还有待于深入研究，以期寻求防治疾病效果更好的中医药。

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