冠心病合并糖尿病患者血小板功能变化及抗血小板治疗进展

高璐，赵红丽，张晓丹，李潞*

（1.沈阳医学院2016级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院心血管五科）

冠心病是临床上心内科的常见病、多发病，严重地危害人的生命。在对全国11家符合资质的综合医院的7 778例患者的现状调查中发现，在未诊断为糖尿病的心内科门诊患者中，糖尿病的患病率为18.64%，冠心病患者中糖尿病的患病率为9.22%［1］。冠心病与糖尿病互为等危症，既往研究显示：与不合并糖尿病的患者相比，冠心病合并糖尿病患者血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）、大血小板比率（platelet-large cell rate，PLCR）升高［2］；血小板黏附性、活性、聚集性进一步增强［3］；冠状动脉3支病变或（和）左主干病变发生率明显增高，且重度狭窄病变，闭塞病变率明显增高［4］。本综述通过对近年来相关研究的分析，概述了冠心病合并糖尿病患者血小板参数及功能变化，分析了冠心病合并糖尿病患者血小板功能改变的有关机制，综述了目前临床上抗血小板药物的作用机制及治疗疗效，以期对临床治疗起到指导作用。

1 冠心病合并糖尿病患者血小板参数及功能变化

在对冠心病合并糖尿病患者血小板参数的观察中发现：冠心病合并糖尿病患者除血小板数量低于单纯冠心病患者外，其余四项血小板参数MPV、PCT、P-LCR、PDW表达水平均明显高于单纯冠心病患者，其中MPV表达水平升高更是冠心病合并糖尿病患者的最典型特征［4-5］。MPV代表单个血小板的平均容积，既能反映骨髓中巨核细胞增生、代谢以及血小板的生成状况，又能够显示循环中血小板寿命，MPV增加表明血小板破坏增加、新生增多。PCT表达水平升高显示血小板形态发生改变。P-LCR增高，说明血小板的成熟度降低。PDW反映血小板容积大小的离散度，其升高反映了血小板的大小悬殊，而血小板数量的减少也表明与血小板消耗和破坏增加有关，同样证明了血小板的破坏与生成。众所周知，新生的血小板含有较多的活性物质，其黏附性、活性更强。临床上通过对冠心病合并糖尿病患者血小板聚集率的检测发现，与单纯冠心病相比，冠心病合并糖尿病患者血小板的聚集率明显增高，即使用抗血小板药物治疗后，仍不能有效降低或抑制血小板活力，血小板仍表现出高聚集率状态，血小板呈现高反应性（HPR），而HPR与冠状动脉介入术后主要心血管事件（MACE）的相关性在糖尿病组要明显强于非糖尿病组，血小板在冠心病合并糖尿病的病情发展和血栓性并发症中发挥重要作用［6］。

2 冠心病合并糖尿病患者血小板功能改变的有关机制

高血糖促使血小板黏附性、活性、聚集性增强，动脉粥样硬化的发生发展，进一步加剧了血栓的形成，导致心血管事件的频发。目前，对于冠心病合并糖尿病患者血小板促凝功能的改变尚不完全清楚，既往研究显示：（1）高血糖导致血管内皮损伤，暴露血管内皮下胶原，血小板膜上的糖蛋白通过血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）与胶原结合，使血小板黏附并激活。（2）高血糖使血小板表面P选择素的表达增加，激活了PKC，血小板膜蛋白糖基化使得细胞膜表面流动性降低并使血小板黏附性增强［7-9］。（3）高血糖对血小板和内皮功能的作用，进一步影响纤维蛋白凝块的属性，从而增强血小板活性［6］。（4）长期高血糖所生成的糖基化产物增加了凝血系统中血小板磷脂酰丝氨酸的活化，同样降低血小板的流动性，进而增加血小板对激动剂的敏感性［10］。（5）胰岛素抵抗和（或）胰岛素缺乏，使抗血栓素（如前列环素）的反应性受损，减弱了血小板对抗凝分子的反应［11-12］。（6）高血糖导致钙离子代谢障碍使细胞内钙离子浓度升高，并发血小板脱颗粒［13］。（7）高血糖所致血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体上调，P2Y12信息传导增强和活性氧产出增多都造成了血小板功能的异常［14-16］。（8）糖尿病常伴随的代谢异常（如肥胖、脂代谢异常、炎症）也有一定作用［17］。

3 冠心病合并糖尿病患者抗血小板药物的选择及疗效

目前临床上针对冠心病合并糖尿病患者的主要抗血小板药物包括：环氧化酶抑制剂阿司匹林，腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班、阿昔单抗、依替巴肽，以及磷酸二酯酶3（PDEⅢ）抑制剂西洛他唑。通过对以阿司匹林为基础的双联组合，及三联组合以达到改善近期、远期预后，预防心血管事件的再发生。

3.1 环氧化酶抑制剂 阿司匹林作为环氧化酶抑制剂的代表药，通过抑制血小板环氧化酶-1（COX-1），降低血小板释放血栓素A2（TXA2）与前列腺素的水平，抑制血小板聚集；此外还具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等作用。该药品主要经小肠吸收，口服后1～2 h血药浓度达高峰，停药后3～4 d血小板聚集功能部分恢复。阿司匹林是目前最经济、应用最广泛的抗血小板制剂，在临床上发挥了重大作用，为治疗冠心病的基石类药物。王淑丽［18］的研究显示：服用阿司匹林100 mg/d的冠心病合并糖尿病患者，能显著减少心脏缺血事件发生，降低斑块脂质含量，对预防冠心病合并2型糖尿病患者心脑血管意外起到积极的作用。但阿司匹林吸收后迅速被水解为水杨酸，抗血小板作用相对较弱，同时存在胃肠道副反应，尤其在大剂量使用时。并且除不良反应外，王志军等［19］的研究还发现冠心病合并糖尿病患者阿司匹林抵抗明显增高，而且无论是半抵抗还是抵抗，糖尿病组均显著高于非糖尿病组。

3.2 ADP受体拮抗剂

3.2.1 氯吡格雷 氯吡格雷作为第二代噻吩吡啶类药物，为前体药物，经肠吸收，需要在肝脏中由CYP450酶系（主要为CYP2C19酶）代谢为活性产物后，发挥其抑制血小板高聚集的功能。然而CYP2C19具有基因多态性，不同的基因型导致其呈现不同的药物代谢型，即慢代谢型（*2/*2，*2/*3，*3/*3），中等代谢性型（*1/*2，*1/*3，*2/*17，*3/*17），快代谢型（*1/*1），超快代谢型（*1/*17，*17/*17）。而不同的药物代谢型导致抗板药物所发挥的药效高低不同，也导致患者支架术后血栓再次形成。此外近年来有研究表明糖尿病患者血糖控制水平同氯吡格雷抵抗相关。有资料显示：经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary inter vention，PCI）治疗术后的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反应的发生率为36.67%，高糖化血红蛋白水平是冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反应的独立危险因素［20］。高血糖状态能导致血小板表面膜蛋白的糖基化，竞争性抑制膜蛋白的乙酰化，从而影响抗血小板药物的效果。张昊洲等［21］的研究发现：氯吡格雷组血糖控制良好亚组ADP诱导的血小板聚集抑制率（IPA）高于血糖控制不良亚组，血糖控制良好亚组中氯吡格雷反应低下者均少于血糖控制不良亚组。针对氯吡格雷抵抗的发生，有学者建议可将氯吡格雷剂量翻倍，用以改善氯吡格雷抵抗（HTPR）状态。有资料显示：对于接受早期介入治疗的高危患者，双倍剂量氯吡格雷维持1周后改为常规维持剂量的方案，能够显著减少30 d内心肌梗死和支架内血栓发生率［22］。廖波［23］的研究发现，针对冠心病合并糖尿病患者，高维持剂量组（术后150 mg/d氯吡格雷维持量）相比于标准剂量组（术后75 mg/d氯吡格雷维持量）服药7 d后血小板聚集率降低，差异有统计学意义，而服药1个月后2组对血小板抑制无明显差别，增加氯吡格雷维持量能有效、安全地预防接受冠脉介入治疗合并糖尿病的冠心病患者早期支架内血栓形成。在OPTIMUS研究中同样发现：虽然服用150 mg氯吡格雷的患者30 d后的血小板抑制率要低于服用75 mg的患者，但氯吡格雷150 mg组30 d后仍有约60%的患者维持HTPR状态，可见仅将氯吡格雷剂量翻倍对于改善HTPR状态益处有限［24］。

3.2.2 普拉格雷 普拉格雷是第三代噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂，尽管仍为前体药物，但与氯吡格雷相比，其转化为活性形式只需经过1次肝脏CYP450色素酶系统代谢。而且其代谢率和生物利用度较高，起效更快，抗血小板活性更持久。针对急性冠脉综合征（ACS）行PC工术后患者服用普拉格雷的研究中发现，其能减少2.2%的主要心血管不良事件，增加0.6%主要出血事件，即每1 000名受试患者普拉格雷以增加6个额外出血事件的代价预防23个心肌梗死事件的发生［25］。而且合并糖尿病患者具有更好的临床优势，减少了4.8%的主要心血管不良事件，而出血事件同总体相似，在糖尿病患者中支架内血栓的发生率也显著降低［25］。TRITON-TIMI38的亚组分析中同样证实：ACS伴2型糖尿病的患者普拉格雷与氯吡格雷相比更能有效抑制血小板的活性，降低PCI术后再次发生心肌缺血等不良心血管事件的发生率［26］。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》中指出：对于行PCI的ACS患者，除非存在危及生命的高出血风险或其他禁忌证，推荐普拉格雷（60 mg负荷剂量，10 mg每日1次）联合阿司匹林治疗［27］。这些患者包括之前未使用P2Y12抑制剂的非ST段抬高型ACS患者、最初选择保守治疗但出现了PCI适应证的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者或即刻行冠脉导管插入术的STEMI患者。目前普拉格雷在中国市场应用较少，相比于氯吡格雷，其出血的危险性有所增加，开始剂量为60 mg，维持剂量为10 mg，对体重低于60 kg的患者可考虑剂量为每天5 mg。使用者每天需联合使用75～325 mg剂量的阿司匹林。75岁以上患者使用该药出血风险加大，因此75岁以上患者不推荐使用。

3.2.3 替格瑞洛 替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用，可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活体药物，不受肝酶细胞色素P450 CYP2C19基因型的影响，平均绝对生物利用度36%［28］。具有起效快，失效也快的特点，大大减少出血风险。有资料显示：在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h，半衰期为10.9～14.9 h［29］。多国，多中心，双盲随机对照的PLATO研究中显示：替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态及血糖水平的影响，对于糖化血红蛋白≥6%的患者，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险减少1.8%，全因死亡绝对风险减少1.8%，且不增加主要出血风险［30］。李晓通等［31］的研究发现：针对ACS合并2型糖尿病患者，替格瑞洛组ADP激活血小板形成最大血凝块强度（MA-ADP）低于氯吡格雷组；替格瑞洛组血小板花生四烯酸（AA）抑制率、ADP抑制率明显高于氯吡格雷组；替格瑞洛抗血小板聚集的效果明显优于氯吡格雷；可显著降低3个月内心血管终点事件的发生率，不增加出血风险。梁茜等［11］研究发现：ACS合并糖尿病患者，替格瑞洛组与氯吡格雷组治疗1周后血小板聚集率均有明显下降，替格瑞洛组患者治疗1周后血小板聚集率明显低于氯吡格雷组，随访6个月替格瑞洛主要心血管事件发生率低于氯吡格雷组。有资料显示：替格瑞洛在抑制P2Y12受体的同时抑制腺苷再摄取，加强局部腺苷反应，达到额外的血小板聚集活化抑制以及血管舒张、心悸保护等作用［32］。陈伟泉［33］的研究同样发现：对于合并糖尿病的ST段抬高型ACS患者，替格瑞洛相比于氯吡格雷在有效地抑制血小板聚集的同时降低了血栓的发生率，而且对于患者的心血管功能具有积极的保护作用，替格瑞洛组左心射血分数的升高趋势，左心室舒张末期内径的降低趋势，及心肌损伤标志物降低程度均高于氯吡格雷组。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》［27］中：对于没有禁忌证的ACS患者，无论初始治疗策略如何，推荐替格瑞洛（180 mg负荷剂量，90 mg每日2次）联合阿司匹林治疗，包括已使用氯吡格雷治疗的患者（当使用替格瑞洛时，应停用氯吡格雷）。虽然替格瑞洛有诸多优势，但其价格昂贵，药物不良反应诸如呼吸困难、挫伤、鼻出血的发生率高于服用氯吡格雷者，同时也伴有心动过缓及痛风的发生。在ACS患者中，若与阿司匹林联合用药，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。

3.3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 替罗非班是国内最常用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，它是一种小分子非肽类酪氨酸衍生物，具有高选择性，能与受体快速结合，半衰期仅为2～4 h，血小板功能在停药后可较快恢复至正常水平。为直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，抗血小板作用最强，最直接。马进［34］的研究显示：在给予标准治疗（他汀，硝酸酯类，β受体阻滞剂，ACE，CCB，心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油片）的基础上加用替罗非班0.1µg/（kg·min）微量泵连续静脉泵入，持续治疗3 d后，心绞痛发作次数及发作持续时间短于标准治疗组，发作间隔时间长于标准治疗组，总有效率高于标准治疗组，提示替罗非班可很好地改善和缓解稳定型心绞痛伴2型糖尿病患者心绞痛症状，辅助治疗心绞痛有效；而且治疗后血小板聚集率低于标准治疗组，在治疗期间未出现明显出血倾向，即替罗非班可以很好地改善稳定型心绞痛伴2型糖尿病患者血小板聚集功能，防止心血管不良事件的发生且不会增加出血风险，安全性较高。嵇诚等［35］的研究显示：国产替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）合并糖尿病患者PCI术前应用，其术后TIMI0-2级血流率为96.30%，显著高于治疗组的3.70%（P＜0.01），术后30 d内未出现死亡、再梗死和再次血运重建情况，国产替罗非班可改善冠心病合并糖尿病患者PCI术中血流状况，减少术后血栓形成及心脏不良事件发生率，且安全性好。虽然替罗非班效果显著，但其为静脉药物，不能长时间使用，临床上有使用后血小板减少的发生。目前，阿昔单抗与依替巴肽对冠心病合并糖尿病患者的临床治疗研究较为少见，仍需要进一步研究。

3.4 磷酸二酯酶3抑制剂 西洛他唑是一种磷酸二酯酶3（PDEⅢ）抑制剂，该药物通过抑制PDEⅢ活性，减少cAMP降解，升高血小板内的cAMP水平，使细胞质中的钙离子浓度降低，对细胞膜磷脂上血栓素的生成进行抑制，进而对血小板中5-HT与二磷酸腺苷的释放进行抑制，从而发挥对平滑肌增殖进行抑制及抗血小板的作用；其还能够促进NO的释放，对P选择素的表达进行抑制，从而发挥对血小板聚集进行抑制及舒张血管的作用［36］。在刘昱圻等［37］对阿司匹林和西洛他唑对冠心病合并糖尿病血小板聚集活性的研究中发现：糖尿病组服用西洛他唑者血小板聚集率低于服用阿司匹林组而高于两药合并组，差异有统计学意义，对冠心病合并糖尿病患者西洛他唑较阿司匹林可以更有效地抑制血小板聚集。有资料显示，在PCI术后给予患者阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑三联治疗，其抗血小板的效果更佳。田萍等［36］的研究发现：阿司匹林联合氯吡格雷基础上加用西洛他唑100 mg，2次/d，在术后1周与术后1个月的血小板聚集率明显低于阿司匹林联合氯吡格雷组。此外，有研究表明：西洛他唑具有调节血糖，血脂的作用，能对患者的动脉粥样硬化病变进行改善，使因血糖过高造成的血管损害明显减少［38］。但郭震等［39］的研究发现：虽然对PCI术后的冠心病合并糖尿病患者，西洛他唑与替格瑞洛均可使血小板抑制率明显升高，但替格瑞洛组相比于西洛他唑组其血小板抑制率升高更显著，2组比较差异有统计学意义，且心血管不良事件发生率相比更低。目前，西洛他唑主要用于治疗慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部性疾病，其不良反应较多，主要有血管扩张引起的头痛、头晕、心悸等，以及个别患者的血压偏高等症状。

4 展望

目前临床上对于冠心病患者普遍进行CRUSADE出血风险评估，对于合并糖尿病患者，其出血评分较正常人增高6分，出血风险增加，选择替格瑞洛尤为合适。虽然PLATO研究提示：替格瑞洛与氯吡格雷相比，能减少ACS合并糖尿病患者的心血管事件率，且主要出血，致命或危及生命的出血的发生率差异无统计学意义。但PLATO研究替格瑞洛组的研究人群中，亚洲人仅占5.8%。目前国内仍然缺少替格瑞洛对于冠心病合并糖尿病患者PCI术后的抗血小板治疗的临床大样本多随机试验，仍有待进一步的研究。随着医学技术的不断提升，通过对血小板聚集功能以及基因学等相关检测，指导冠心病患者，尤其合并糖尿病的高危人群进行个体化有效安全的治疗具有重要临床意义。

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