经皮左心耳封堵术预防非瓣膜性房颤卒中研究进展

周仪梦，杨浩

（皖南医学院弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241001）

心房颤动（简称房颤）是最常见的心律失常之一［1］，其最严重的并发症是血栓栓塞事件，尤其是脑卒中。与无房颤患者相比，房颤患者脑卒中的风险高出5倍，全因死亡率高出2倍［2］，年卒中率从0.19%到23%不等，这取决于患者的危险因素不同（年龄、性别和发病率）［3-4］。房颤卒中会带来较高的死亡率和发病率、高伤残率、住院时间更长、低出院率［5］。根据Framingham研究，有房颤卒中病史的患者在30 d内和1年内死亡的风险分别为25%和63%［6］。高死亡率和发病率均表明了房颤卒中预防的必要性。口服抗凝药物是房颤卒中预防的基础疗法，抗凝药物主要有以华法林为代表的维生素K拮抗剂和以达比加群酯及利伐沙班为代表的新型口服抗凝药物。华法林因需要反复监测血凝、易受食物及其他药物影响、有较高出血风险等缺陷使得房颤患者不能长期坚持使用。据估计，接受维生素K拮抗剂治疗的患者中，只有50%患者的国际标准化比率（INR）在治疗范围内［7］。新型口服药物无需反复监测凝血功能指标，无需频繁调整药物剂量，与华法林相比可相对性减少颅内出血的风险，但因其价格昂贵、增加胃肠道出血风险、缺乏足够的临床使用证据、无有效的拮抗药物等不足，限制了其在临床的广泛应用。超声心动图、外科手术和尸检研究表明，左心耳是房颤患者血栓的主要来源，且90%非瓣膜性房颤患者血栓来源于左心耳［8-9］，因此，通过干预左心耳血栓来达到预防非瓣膜性房颤卒中发生的设想应运而生，各种内外科左心耳干预技术的发展如火如荼，为预防非瓣膜性房颤卒中开辟了一条新道路，具体手术方式包括外科左心耳缝扎术和经皮左心耳封堵术（percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO），其中外科左心耳缝扎术治疗的创伤大，即使对有此手术治疗指征的患者，也很少单独施行左心耳缝扎术，通常都与其他心脏手术一同进行。相比之下，PLAAO治疗的创伤小，因此得到广泛研究和应用。

1 左心耳的解剖

左心耳是原始胚胎左心房的残余部分，它是一个管状的附着在左心房主体上的盲袋。左心耳由入口部、颈部和分叶部三部分组成。CT和磁共振等影像学检查中将左心耳的形状分为菜花形、风向标形、仙人掌形、鸡翅形。PLAAO术前，应该充分评估左心耳入口直径的大小、左心耳深度、分叶的数量和起源等指标以选择合适的封堵器。突出于左心耳主体的部分被称为叶，左心耳尾部也代表一个叶。据估计，80%的左心耳为多叶结构。Veinot等［10］发现左心耳2叶最常见（54%），其次是3叶（23%）、1叶（20%）和4叶（3%），且叶数在不同性别和年龄人群中比较差异无统计学意义。

左心耳分叶多被认为是血栓形成的一项独立临床危险因素［13］。“菜花状”左心耳似乎更易发生血栓形成。在正常窦性心率和血容量充足时，血栓形成的风险很低。房颤导致左心耳结构改变及收缩功能减退，使得心耳血流量减少和血流速度减慢，促使血栓形成［12］。

2 PLAAO

2.1 适应证和禁忌证 部分房颤患者对口服抗凝剂有绝对禁忌，服用抗凝剂后可能会导致其出血风险增大，因此这类患者不能接受任何抗凝药物治疗。有较高卒中风险的房颤患者需要长期抗凝治疗，但患者常因不能耐受而自行中止治疗。对于存在上述两种情况的房颤患者，PLAAO可作为一种替代治疗。2012年欧洲房颤患者管理指南建议PLAAO可用于因禁忌而不能接受长期口服抗凝药物治疗的卒中高危房颤患者（Ⅱb，证据级别B）［9］。根据指南，在抗凝治疗期间出现颅内出血的患者，可考虑PLAAO（Ⅱb，证据级别B）［9］。随着 PROTECT-AF 研究 4 年随访结果、ASAP（ASA Plavix Feasibility study）研 究 以 及PREVAIL研究结果等数据的公布，PLAAO的推荐级别得到提高，中华医学会心电生理和起搏分会和中国医师协会心律学专业委员会发布的“心房颤动：目前的认识和治疗建议－2015”增加了对左心耳封堵的推荐级别，CHA2DS2-VASC评分≥2分的非瓣膜性房颤患者，如具有下列情况之一可行PLAAO预防血栓栓塞事件（Ⅱa类推荐，证据级别B）：（1）不适合长期规范抗凝治疗；（2）长期规范抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件；（3）HAS-BLED评分≥3分［13］。

我国2014年发布的左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议明确指出PLAAO的禁忌证为：（1）低卒中风险（CHA2DS2-VASC评分0或1分）或低出血风险（HAS-BLED评分＜3分）者；（2）左房内径＞65 mm、经食管超声心动图（TEE）发现心内血栓/左心耳浓密自发显影、严重二尖瓣病变或心包积液＞3 mm者；（3）预计生存期＜1年的患者；（4）需华法林抗凝治疗的除房颤外其他疾病者；（5）存在卵圆孔未闭并发房间隔瘤和右向左分流，升主动脉/主动脉弓处存在复杂可移动/破裂/厚度＞4 mm的动脉粥样硬化斑块者；（6）有胸膜粘连（包括曾经做过心脏手术，心外膜炎及胸部放疗）者，不建议应用LARIAT封堵左心耳；（7）需要接受择期心外科手术者；（8）目前虽无直接证据证实心功能低下为PLAAO的不利因素，但对于左室射血分数＜0.35或纽约心功能分级Ⅳ级且暂未纠正者，不建议行PLAAO［14］。

2.2 PLAAO的手术过程 穿刺右侧股静脉，在经食管超声心动图的引导下穿刺房间隔（靠后、靠下穿刺房间隔），检测左心房压力，留置加硬导丝置于左上肺静脉，撤出房间隔穿刺鞘，沿导丝将封堵器输送鞘送至左心房，回撤导丝，将猪尾巴导管沿导丝进入左心房并顺势进入左心耳。在右前斜（RAO）30°、足位（CAU）20°或头位（CRA）20°行左心耳造影，测量左心耳开口直径和深度，结合TEE和CT检测结果选择合适的封堵器。沿猪尾巴导管将输送鞘送至左心耳合适部位后固定输送鞘，回撤猪尾巴导管。将输送鞘输送和释放封堵器，后经TEE及造影等检测其释放位置、稳定性（牵拉试验）、压缩比（应在8%～20%间）、封堵器周围残余分流（直径应＜5 mm）等合格后，最终分离封堵器和连接杆。

2.3 左心耳封堵器的类型 目前用于PLAAO的设 备 主 要 有 ：PLAATO、Watchman、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Amplatzer Amulet、LARIAT、Wavecrest、Lambre、AtriClip Flex Device和 Cardia Ultraseal。

第一个问世的封堵器是PLAATO，它是一个可自膨胀的记忆合金笼状结构，合金笼表面覆盖一层涂有聚四氟乙烯的薄膜。封堵器通过股静脉穿刺通道和房间隔穿刺途径进入左心耳。在2001年，由 Sievert等［15］施行了第 1例利用PLAATO设备的PLAAO。尽管PLAATO封堵器在安全性和有效性方面取得了良好的初步成效，但最终因商业问题于2006年退出市场。

第二个封堵器是Watchman，是一个包被高分子聚合物膜的半球形的记忆合金框架，合金支架上的锚钩协助装置更好固定并利于设备发生内皮化，高分子聚合膜可以阻止血栓栓塞，Watchman设备有一个优势即可以反复多次重新定位，该设备总共有5种尺寸选择，从21 mm到33 mm不等，可满足不同入口直径和解剖类型的左心耳。

ACP封堵器和其第二代ACP装置——Amplatzer Amulet的技术相同。这两种设备以自膨胀性记忆合金为框架，表面覆以聚酯补片，由中央的腰部连接两边的叶和伞盘，腰部可卡于左心耳口部固定，聚酯膜片封闭左心耳血流。ACP系统有8种尺寸以适应不同大小的左心耳。

LARIAT封堵器同时经过心内膜和心外膜双途径，联合使用房间隔穿刺技术和心包穿刺技术，在围绕左心耳入口处外围一圈缝合套扎，从而分离左心耳。如果使用Watchman和ACP装置封堵左心耳过程中左心耳过大时可考虑使用该LARIAT设备，只要左心耳最大开口直径小于40 mm。此技术同时从解剖和电生理对左心耳进了双重隔离，可隔离潜在的房颤触发灶，因此对阵发性房颤有独特优势。

Cardia Ultraseal封堵器的记忆合金框架主体柔软灵活，有9个不同的尺寸（16～34 mm）。其独特之处在于“分节”的设计，主要包括远端锚定部分和近端帆状结构部分，两部分通过灵活柔软的关节连接，可自由形成各种大小的夹角，使得设备能够与弯曲度较大的左心耳解剖自然地相适应。

目前，应用最广泛的封堵设备的是Watchman（研究最广）、Amplatzer Amulet、ACP三种［16］。2.4 PLAAO临床应用的有效性研究 自从PLAAO施行以来，利用各种封堵器行PLAAO的研究越来越多，用以验证该技术的有效性和安全性。所有封堵器中，仅Watchman设备在临床随机研究中接受了与华法林疗法的比较，该临床随机研究即著名的PROTECT-AF研究和PREVAIL研究。PROTECT-AF研究是第1个关于Watchman设备的大型随机临床研究［17］。该研究征集了707例非瓣膜性房颤患者，以2︰1的比例随机分到植入Watchman设备组和华法林组。设备组和华法林组患者的平均CHADS2评分分别为2.2和2.3。设备植入成功率为91%。随访18个月，设备组和华法林组的主要心血管事件（卒中、系统性栓塞和心血管死亡）发生率相似，成功证实了Watchman封堵在预防栓塞方面非劣于华法林治疗［17］。在PROTECT-AF的一项研究中，分别收集参与PROTECT-AF研究的547例患者（361例植入Watchman设备，186例接受华法林治疗）长达12个月的生活质量参数，结果显示，与华法林组相比，接受Watchman封堵治疗的患者生活质量有良好转变［18］。对PROTECT-AF研究和继续入选的房颤患者注册研究（Continued Access Protocol Registry，CAP）的事后分析中，通过分析房颤患者分别接受PLAAO和华法林治疗后在血栓栓塞率、颅内出血发生率、重大不良事件和死亡的发生率等方面差异有统计学意义，进一步肯定了PLAAO的净临床效益［19］。随后PROTECT-AF研究的长期随访结果在2014年公布，平均随访3.8年，主要心血管事件（包括出血性及缺血性卒中、心血管或不明原因死亡、系统性栓塞）发生率分别为：设备组2.3%，华法林组3.8%，该结果同时符合预先设定的非劣性和优越性标准［20］。PREVAIL研究中，407例房颤患者以2︰1比例随机分到Watchman组和华法林组，最终因华法林组的卒中率较低，该研究Watchman组未达到预先设定的非劣性的标准［21］。

一项PLAAO的Meta分析（汇集PROTECTAF、PREVAIL、CAP、CAP2等研究数据）证实了PLAAO的有效性。这项Meta分析包括2 406例患者，平均随访2.69年，结果显示：相比于华法林组，Watchman组出血性卒中明显降低［0.15/（100人·年）vs 0.96/（100人·年），HR=0.22，P＜0.01］；心血管/不明原因死亡［（1.1/（100人·年）vs 2.3/（100人·年），HR=0.48，P＜0.01）］和非手术相关性出血发生率（6.0%vs 11.3%，HR=0.51，P＜0.01）亦较低，全因卒中或系统性栓塞发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；Watchman组的缺血性卒中发生率相对较高［（1.6/（100人·年）vs 0.9/（100人·年）和0.2/（100人·年）vs 1.0/（100人·年），HR=1.95和0.22，P＜0.05和0.01）］［22］。值得一提的是，PLAAO在预防卒中、系统性栓塞、心血管死亡等心脑血管不良事件复合终点的方面也优于华法林。研究发现，设备组和华法林组发生的脑卒中的病理生理趋向有所差异，华法林组较易发生出血性卒中，而设备组则较易发生缺血性卒中。与长期的华法林疗法相比，PLAAO可显著改善患者的生存率，尤其是减少心血管死亡［22］。

Sabiniewicz等［23］公 布了 利 用最新 研发的Cardia Ultraseal封堵器在人体进行PLAAO的第一次试验。接受手术的是6例年龄在64～70岁（平均72.8岁）的房颤患者，HES-BLED评分和CHA2DS2-VASC的评分平均分均为3.8分。Cardia Ultraseal封堵器在5例患者中植入成功，且没有任何并发症。1例患者因为左心耳及周围组织解剖结构不适合植入设备而中止了手术。在1个月的随访中，经食管超声心动图检查显示，所有封堵器植入位置均良好，无血栓形成，也没有残余血流侧漏，左心耳均封闭完全。

左心耳的封堵亦可以经过外科手术进行：心脏外科开胸手术或者经胸腔镜的手术。

2.5 PLAAO的安全性研究 PLAAO是一个复杂的过程。经股静脉穿刺和房间隔穿刺进入左心房进而导入到左心耳。手术并发症如血栓形成、出血、卒中、血管破裂、心肌梗死和心包积液，可能发生在手术的各个阶段。

在PROTECT-AF研究中，设备组中最常见的安全终点事件是需要经外科引流处理的心脏填塞（发生在4.8%的患者）。其他安全终点事件还包括手术相关卒中（1.1%）和植入后栓塞（0.6%），总的来说，在PROTECT-AF研究中，有6%接受PLAAO的患者出现了严重的并发症［20］。最近，有关PLAAO在EWOLUTION研究结果已发布，注册的1 021例患者接受了Watchman的PLAAO，入选的患者均有很高的卒中风险（CHADS2评分平均分为2.8分和CHA2DS2-VASC评分平均分为4.5分），同时有中度到高度的出血风险。近三分之一的患者有严重出血史（31.2%）。接受Watchman植入手术的患者中，98.5%患者植入成功且术后封堵器周围无残余血流侧漏，99.3%患者术后残余血流侧漏量小（残余血流宽度＜5 mm）。与以往的随机临床研究相比，该注册研究中植入Watchman设备的安全性优势更为突出。术后患者分别接受华法林或者双抗抗血小板治疗（DAPT）（阿司匹林和氯吡格雷），随访至第92天，华法林组和双抗组的术后严重并发症发生率相似（分别为2.6%和4.8%）。在手术30 d内发生的最常见的严重不良事件是需要输血的大出血。特别需要指出的是，在这项研究中，手术或设备相关的卒中发生率为0.1%，这相对于PROTECTAF研究中对应的0.9%和PRAEVAIL研究中的0.4%显著降低［24］。在此研究中PLAAO的成功很大程度上归功于操作者技术成熟，这一观点在PROTECT-AF研究中就已得到证实。施行手术的研究中心不同、施术者的手术熟练程度不同，则严重心包积液的发生率明显不同，心包积液发生率在比较年轻的研究中心可相对高出50%。此外，CAP注册研究中的数据也显示出操作者经验水平与并发症风险之间的因果关系［25］。

2.6 PLAAO术后的抗凝或抗血小板治疗方案PLAAO植入的封堵器表面血栓形成的风险很高，术后有必要进行抗凝或抗血小板治疗直至心内膜上皮细胞再生，但目前对此尚未有统一的指南。在PROTECT-AF研究中，封堵器植入组的患者术后接受了华法林治疗45 d以促进设备内皮化。45 d后经食管超声心动图证实无并发症者即停止华法林治疗，开始6个月的氯吡格雷和阿司匹林治疗，6个月后停止氯吡格雷，持续单独服用阿司匹林。而华法林组接受华法林治疗需监测INR使其保持在2.0～3.0［17］。参与该研究的患者均有抗凝治疗的适应证，且均对抗凝剂无禁忌［9］。而在ASAP研究中，参与者有抗凝治疗的适应证，但均对华法林有禁忌。行PLAAO术后给予≥6个月氯吡格雷75 mg和阿司匹林75 mg双抗方案，6个月后只服用阿司匹林［25］。术后血栓发生率在PROTECT-AF研究（4.2%）和ASAP研究（4.0%）大致相当［17，25］。在EWOLUTION研究中，Watchman植入术后6%患者未接受抗凝治疗，27%患者接受口服抗凝治疗，其中16%口服华法林，11%口服新型口服抗凝药（NOAC），60%患者接受双抗方案，余下7%患者服用单一抗血小板治疗［45］。用Amplatzer封堵器施行PLAAO患者术后无抗凝指征，该设备的生产方建议术后可给予双抗方案1个月加5个月的阿司匹林方案。根据ESC的指导方针，PLAAO术后也建议需给有卒中高危风险的房颤患者适当时长的抗凝治疗［9］。

3 PLAAO在临床应用的新进展和存在问题

PLAAO术后的最初45 d有望达到设备内皮化，因此是一个关键的过渡时期。内皮化不完整与血栓形成的风险相关。因此，建议在设备植入后最初45 d服用华法林，而有华法林禁忌的患者也可服用抗血小板药物。NOAC也将更多地被用于华法林的替代治疗，但PLAAO术后使用NOAC的临床报道很少。在一项对45例植入Watchman封堵器患者术后评估的研究中，植入术后开始给予个体化药物治疗［26］。在该研究中，手术植入封堵器后，27例患者（60%）接受了双抗方案≥6个月（此方案目前普遍应用于Watchman植入后），18例患者（40%）接受了NOAC（16例给予达比加群酯2×110 mg/d，2例给予利伐沙班1×20 mg/d）≥45 d，在此之后经食管超声心动图发现无异常血栓形成。随访（417±323）d，有7例患者死亡，无卒中或短暂性缺血发作事件发生，有1例发生非致命性心肌梗死。与双抗组相比，NOAC组的全因死亡率（P=0.159）、不良心脑血管事件（P=0.096）的发生率较低。共有6例患者出现严重出血（NOAC组，n=3；DAPT组，n=3），组间的主要出血率差异无统计学意义。本研究表明，在Watchman植入后的45 d内，NOAC疗法至少与双抗方案一样安全有效。没有对不同口服抗凝药物进行直接比较，特别是对PLAAO术之后用NOAC和华法林的比较。

左心耳中存在血栓被认为是PLAAO的禁忌证，因为导管、导线、穿刺鞘或封堵器在左心耳内操作可能导致心耳内血栓脱落，引起系统性栓塞。对口服抗凝药有绝对禁忌的患者，除了PLAAO，没有其他可以降低高风险栓塞事件的备选方案。大部分PLAAO研究在选择参与者时均要求接受经食管超声心动图检查，经发现左心耳内存在血栓或者有自发性显影者即被排除，因而在有PLAAO适应证的患者中左心耳血栓的发病率很难评估。也有一部分房颤患者左心耳内有血栓且对口服抗凝药物有禁忌，针对这类患者的卒中预防方法，目前尚无共识。

左心耳封堵的不完全也可能会导致血栓栓塞，对行PLAAO术后封堵器周围残余血流宽度的监测有一定难度。以往关于AMPLATZER封堵器植入术后的报道数据发现，经食管超声心动图和CT影像发现封堵器周围残余血流发生率从8.2%到62%不等［27-28］。有少数报道在有血栓的左心耳也可以实现有效封堵。Aytemir等［29］报道了第1例用AMPLATZER Amulet封堵器对1例左心耳内有血栓的房颤患者行PLAAO的病例，术后封堵效果良好，没有明显残余血流，未发生心包积液、栓塞等并发症。Bokhari等［30］报道了1例女性患者，左心耳有血栓，且用过达比加群酯抗凝方案后血栓仍持续存在，后该患者接受了取栓术和PLAAO，手术成功。Meincke等［31］也报道了2例左心耳有血栓的患者接受Watchman PLAAO和神经保护治疗的成功病例。Jalal等［32］报道了3例已知左心耳有血栓的房颤患者，成功接受了PLAAO，术后未出现早期手术相关性并发症。以上这些报道提示，对于左心耳有血栓并对口服抗凝药物有禁忌证的房颤患者，PLAAO有望成为其预防卒中风险的一个选择。

综上所述，近年来，应用不同的封堵器施行PLAAO虽已积累了一些经验，但作为一种在房颤和有高危卒中风险患者中施行的预防栓塞的手段，其在现实临床中并未得到广泛的应用。有许多尚未解决的问题，比如适合该手术的最理想的患者群体的选择、并发症的风险以及左心耳封堵的不完全率等，尚缺乏大量的数据报道。还有一些值得一提的问题包括：PLAAO术后抗血小板治疗时间长短、PLAAO与新型口服抗凝药在预防房颤卒中方面的比较，以及PLAAO术后对不同设备、不同植入策略和不同术后治疗的比较等问题，也缺乏直接的数据报道。

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