急性早幼粒细胞白血病缓解后继发急性粒细胞白血病一例

郭慧霞 王立茹 陈以娟 王 敏 尚禹汐 李 茜 孟广强 武 悦 李 星 蔡 欣 任潇潇

(首都医科大学附属复兴医院血液内科，北京 100038)

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)目前被认为是一种可治愈的急性白血病，随着生存期延长，其远期治疗相关性急性髓系白血病(therapy-related acute myelogenous leukemia，t-AML)值得关注。一旦发生t-AML往往对化学药物治疗(以下简称化疗)不敏感，生存期短，异基因造血干细胞移植可能获益。现报道首都医科大学附属复兴医院收治的1例APL患者维持治疗期间发生t-AML，并进行相关文献分析。

1 临床资料

患者女性，39岁，2014年11月10日因“发热伴牙龈肿痛、乏力1 d”就诊。患者入院1 d前无诱因出现发热，体温最高38.0 ℃，伴牙龈肿痛、乏力，自服布洛芬后体温降至正常，但牙龈肿痛、乏力症状无缓解，遂来本院就诊。血常规白细胞0.8×109/L，血红蛋白71 g/L，血小板 19×109/L；凝血功能示凝血酶时间13 s，活化部分凝血酶时间26 s，纤维蛋白原1.13 g/L，D-二聚体33.6 mg/L，纤维蛋白(原)降解产物111 mg/L；骨髓形态学示增生Ⅱ级，原始粒细胞6.5%，异常早幼粒细胞76.5%，该类细胞胞体大小不等，胞核圆形、椭圆形，偶见折叠、切迹，核染色质细致，可见核仁，胞质量少，可见内外质，内质含大量细小颗粒，外质染蓝色，无颗粒，可见柴束样Auer小体，胞质边缘不整，可见瘤状伪足；骨髓流式细胞术检测可见异常细胞占82.96%，表达CD45、CD117、CD33、CD13、CD123、CD64，部分表达CD38、CD19，不表达CD7、CD34、CD10、CD16、CD56、HLA-DR、CD11b、CD15、 CD14、CD4；骨髓染色体核型分析G显带为46,XX,t(15；17)(q22；q21)[7]/46,XX[3]；骨髓细胞PML-RARA基因(L型)40.6%，因此APL伴PML-RARA诊断成立，危险分层为低中危，原计划治疗方案为全反式维A酸诱导，缓解后予3个疗程化疗巩固，维持治疗予维A酸和砷剂交替共5个周期。

患者自2014年11月10日加用维A酸诱导治疗，期间白细胞最高升至2.1×109/L，累计应用米托蒽醌6 mg静脉点滴降白细胞预防维A酸综合征，诱导治疗第36 d复查骨穿提示细胞学完全缓解。2014年12月17日至2015年3月4日予3个疗程化疗，方案分别为单药去甲氧柔红霉素、米托蒽醌联合阿糖胞苷、吡柔比星联合阿糖胞苷，1个疗程化疗后PML-RARA基因转阴。2015年3月31日至2016年2月26日规律行亚砷酸静点、复方黄黛片口服、维A酸口服交替维持治疗，共4周期。期间规律复查骨髓细胞形态学、流式细胞术和分子生物学微小残留病变水平，维持形态学及分子生物学缓解。

病情变化发生于2016年3月15日，患者因维持治疗拟用第5周期亚砷酸再次入院。血常规白细胞 4.4×109/L，血红蛋白125 g/L，血小板140×109/L，骨髓形态学见异常原始细胞2%，其胞体偏大，圆形或椭圆形，部分胞体不规则，胞核圆形或椭圆形，部分有切迹、折叠、凹陷，核染色质疏松，部分可见核仁，胞质量不等，蓝色，部分边缘可见突起及空泡；骨髓流式细胞术检测可见与初诊APL细胞表型不同的异常原始细胞3.38%，表达CD117、CD34、CD33、HLA-DR，部分细胞表达CD123，不表达CD38、CD64；染色体核型分析G显带为47,XX,+8[1]/46,XX[19]；PML-RARA基因阴性，AML相关基因套示WT1基因4.5%，余基因均阴性。此后监测血常规三系呈下降趋势，2016年3月31日血常规示白细胞3.4×109/L，血红蛋白106 g/L，血小板105×109/L。每2周复查骨髓穿刺，2016年3月31日、2016年4月11日、2016年4月25日骨髓细胞形态学原始细胞分别为9.2%、4.8%、20.2%，流式细胞术检测出的异常细胞表型同2016年3月15日，比例分别为7.66%、8.27%、4.56%。在此期间骨髓染色体核型分析G显带未见t(15；17)(q22；q21)，PML-RARA基因持续阴性，WT1基因分别为12.3%、14.2%、17.3%。此外，2016年3月31日骨髓细胞甲基化相关基因突变筛查可见RUNX1及ASXL1基因突变。患者2016年4月25日原始细胞超20%，诊断为t-AML，FAB(French-American-British)分型为急性粒细胞白血病。2016年4月29日予以以1个疗程地西他滨联合粒细胞集落刺激因子、阿克拉霉素和阿糖胞苷化疗后疾病缓解，此后分别于2016年6月16日、2016年8月12日予以地西他滨联合米托蒽醌和阿糖胞苷、中剂量阿糖胞苷巩固化疗，疾病维持缓解。2016年9月患者行同胞(胞弟)全合异基因造血干细胞移植，随访至今日，患者仍存活良好。

2 讨论

本例患者为中年女性，起病初确诊APL伴PML-RARA，维A酸诱导后骨髓形态学达完全缓解，1程巩固化疗后PML-RARA基因转阴。在维持治疗期间(距诊断APL仅17月)骨髓中出现异常原始细胞，并在50 d之内逐渐升高达到AML诊断标准，分子生物学WT1基因持续升高，而且出现RUNX1及ASXL1基因突变，提示出现了新的克隆，根据2016年WHO髓系肿瘤和急性白血病分类标准[1]该患者t-AML诊断明确。

APL目前被认为是一种高度可治愈性肿瘤，长期生存率可高达80%[2-3]，但在完全缓解患者中仍有3%～5%的病死率，感染、心脏毒性、继发性肿瘤等合并症是其主要死亡原因[4-5]。继发性肿瘤有治疗相关性髓系肿瘤(therapy-related myeloid neoplasm，t-MN)、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤及软组织肉瘤等，其中最常见的为t-MN[6]，包括治疗相关性骨髓增生异常综合征(therapy-related myelodysplastic syndrome，t-MDS)和t-AML。

国外报道APL继发t-MN发生率为0.97%～9.2%[7-8]，APL缓解后发生t-AML的中位时间为42个月[9]。国内关于APL发生t-AML仅为个案报道[10-11]，发生时间为7个月到9年。关于APL继发t-MN机制目前认为主要与化疗相关，细胞毒药物分为两大类，分别为烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。前者以继发MDS表现更为突出，细胞遗传学异常多表现为-5/5q-、-7/7q-、复杂染色体。后者以继发急性白血病相对多见，一般无MDS阶段，表现为骨髓中原始细胞增多，常有21q22染色体异常[7]。日本一项研究[12]共纳入108例APL，10例发生了t-MN，其中4例存在RUNX1基因突变。关于砷剂是否可继发第二肿瘤尚无定论，Eghtedar等[13]发现砷剂联合维A酸治疗APL也可继发第二肿瘤，且均为实体瘤，但该研究仅列出诱导方案为砷剂联合维A酸，巩固及维持治疗方案并未提及。德国联合意大利一项多中心研究[14]对维A酸联合化疗及维A酸联合砷剂治疗低中危APL患者疗效及安全性进行了研究，结果显示砷剂疗效不劣于甚至超过化疗，且砷剂组无继发性肿瘤的发生。

T-MN预后很差，主要是由于预后不良的细胞遗传学发生率高、造血功能低下、器官功能异常、因免疫力低下对细菌和真菌耐药等因素导致对化疗药物耐受性差[15]。APL继发t-MN中位生存期只有10个月[16]，国内李建勇等[10]、郑正津等[11]个案报道中APL发生t-AML患者均在诱导化疗期间死亡。关于t-MN如何治疗尚无相关指南推荐，异基因造血干细胞移植被认为最有可能治愈t-MN。国际血液和骨髓移植研究分析中心对异基因造血干细胞移植治疗t-MDS/AML进行了大规模的回顾性分析，研究[17]共纳入868例患者，5年无病生存率及总体生存率为21%和22%。鉴于APL化疗后有发生t-MDS/AML的风险，治疗过程中应尽可能减少或避免使用化疗药物，尤其是低危患者。

总之，尽管维A酸联合化疗降低了APL患者复发率，延长了生存期，但是t-AML越来越受到关注，治疗过程中及治疗后需密切随访，定期复查血常规、骨髓穿刺，警惕是否发生t-MN，一旦发生选择异基因造血干细胞移植可能获益。

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