伴有淋巴样间质的微结节型胸腺肿瘤临床病理观察

王 蓓 刘宏艳 张红雷 王秀红 笪冀平

(中日友好医院病理科，北京 100029)

胸腺是T淋巴细胞的孵育器官，不成熟T淋巴细胞在由皮质迁移到髓质的过程中逐渐成熟，B淋巴细胞仅存于髓质。胸腺瘤作为胸腺最常见的肿瘤，T淋巴细胞浸润是其常见形态学特点。伴有大量B淋巴细胞及生发中心的胸腺瘤非常少见，1999年Suster等[1]首先报道并随后命名了伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)，而伴有淋巴样间质的微结节型胸腺肿瘤包括了MNT及伴有淋巴样间质的微结节型胸腺癌(micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia, MNC)[2-3]。这类肿瘤包含两种特征：伴有淋巴滤泡形成的淋巴样间质的增生以及肿瘤性上皮细胞呈微结节状排列。本文报道4例该类肿瘤，并结合国内外文献进行复习。

1 资料与方法

1.1 临床资料

复习2014年1月至2018年1月中日友好医院手术切除的胸腺肿瘤组织切片，共计223例，其中4例病理形态学表现为伴有淋巴样间质的微结节型胸腺肿瘤，约占同期胸腺肿瘤的1.8%。4位患者平均年龄(66.5±10.4)岁，其中男性1例，女性3例，本研究对其临床资料、病理资料进行回顾，并随访患者。

1.2 方法

所有标本经10%(质量分数)中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组织化学采用EnVision法，所用一抗CK、CK5/6、CK19、Ki67、CD20、CD3、CD5、CD117、TdT、Bcl-2均购自北京中杉金桥生物技术有限公司，二抗及显色剂购自罗氏诊断产品(上海)有限公司，免疫组织化学操作按试剂说明书进行，并设立相应阴性及阳性对照。EB病毒编码小RNA(EBER)检测试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司，操作步骤按说明书进行，采用辣根过氧化物酶系统，二氨基联苯胺(DAB)显色。 以已知EB病毒阳性的鼻咽癌为阳性对照，磷酸缓冲液代替杂交液为空白对照。所有病理切片均由两位资深病理医生独立阅片。

2 结果

2.1 临床表现

4例患者均无重症肌无力、自身免疫性疾病的病史。1例体检发现，3例因其他疾病而行胸部影像学检查时发现前纵膈占位，详见表1。

2.2 大体与镜下检查

3例为囊实性肿物， 1例为实性肿物，所有病例均未见周围脏器的侵犯及胸膜和心包的转移。

所有病例均表现为肿瘤性上皮细胞呈微结节状排列，部分区域相互融合呈小片状、 梁状，团巢内及周边少量淋巴细胞浸润；间质内大量淋巴组织增生，散在成熟浆细胞，其中未见血管周围间隙，淋巴组织与肿瘤组织分界清晰。病例1、4肿瘤细胞以短梭形和卵圆形为主，核呈卵圆形，可见小核仁，细胞无异型性，核分裂象偶见；病例3肿瘤细胞呈多角形，胞核空泡样，核仁明显，细胞中度异型，核分裂象可见。病例2肿瘤细胞也成多角形，胞核空泡样，嗜酸性核仁明显，细胞中-重度异型，核分裂象易见，详见图1。

2.3 病理诊断

参考2015年世界卫生组织(World Health Organization， WHO)胸腺上皮性肿瘤分类标准[4-5]，病例1、4为伴有MNT；病例2为伴有MNC；病例3形态介于两者之间，WHO将其界定为不典型伴有淋巴样间质微结节型胸腺瘤(atypical variant of micronodular thymoma with lymphoid stroma)，或是B型胸腺瘤微结节亚型(A micronodular variant of type B thymoma)。

2.4 免疫组织化学染色结果

肿瘤细胞表达CK、CK5/6及CK19，不表达CD20。病例1、4不表达CD5、CD117及Bcl-2。病例2、3广泛表达 CD5、CD117及Bcl-2。Ki67在不同病例中表达略有差别。间质成熟多克隆淋巴细胞表达CD3、CD5、CD20，不表达TdT，淋巴滤泡套区及边缘区淋巴细胞表达Bcl-2。其中病例1、3、4在肿瘤细胞巢内及周边少量分布CD3、CD5、TdT阳性的不成熟T淋巴细胞，病例2中未见不成熟淋巴细胞，详见图2。

2.5 原位杂交EBER检测结果

4例肿瘤细胞及淋巴细胞中均未检及EB病毒，详见图2。

2.6 治疗及随访

4个病例均行肿瘤切除术，Masaoka分期病例1～3为2b期，病例4为1期。术后未行放射治疗或化疗。其中病例1于术后4个月疑因恶性淋巴造血系统疾病，家属放弃诊治而死亡，未见肿瘤复发。其余病例随访15～42个月，生存质量良好，未见复发。

3 讨论

3.1 病理诊断标准及良、恶性分级

伴有MNT发病率低[6-7]，MNT与MNC是连续的谱系还是完全独立的两种病变，以及对于它们的生物学行为的研究均缺少大宗资料报道。即便是形态学良性的MNT在国际疾病分类中仍被归于良性或恶性未肯定的肿瘤(ICD-O 8580/1)[8]。本研究病例中也发现与其他研究[6,9-10]相类似的现象，伴有淋巴细胞间质的胸腺肿瘤是包括形态学从良性至恶性的谱系。其中病例3出现了类似与B2型胸腺瘤的多边形肿瘤性上皮细胞，肿瘤内仍保留了胸腺瘤中才出现的不成熟T淋巴细胞，由于病例罕见，它究竟是不典型的MNT还是B2型胸腺瘤伴有淋巴间质尚值得商榷。

表1 病例临床病理资料汇总Tab.1 Summary of clinicopathological data

HPF： high power field.

图1 病理检查结果Fig.1 Results of pathology

A: case 1, MNT. Low magnification shows characteristic micronodular pattern separated by abundant lymphoid stroma. Cystic changes are common (HE，10×);B: case 2, MNC. Low magnification shows some tumor cells with micronodular pattern and lymphoid stoma invade intoadipose tissue nearby (HE，10×);C: case 1,MNT. High magnification shows small, solid nests composed of bland-looking spindle and oval cells (HE，40×);D: case 3, atypical variant of MNT. High magnificant shows micronodular thymoma like growth pattern and stroma, but their nodules are composed of polygonal tumor cells. They exhibit moderate atypia, and the nucleolus can be seen (HE，40×);E: case 2, MNC. High magnificant shows the polygonal tumor cells with high-grade cytological atypia and visible nucleolus. The mitosis is easy to see (showed by the yellow arrows) (HE，40×).MNT:micronodular thymoma with lymphoid stroma;MNC:micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia.

图2 免疫组织化学检测结果Fig.2 Results of immunohistochemistry

A: case 1, MNT.TdT (+) immature T cells occur in the lymphoid stroma close to but barely inside epithelial nodules(20×);B: case 2, MNC. No TdT (+) immature T cell could be found(20×);C: case 1, MNT. CD5 expression is within the lymphoid stroma; but typical absence of CD5 expression in epithelial cells(20×);D: case 3, atypical variant of MNT. CD5 expression is within the lymphoid stroma; and epithelial CD5 expression is focal(20×);E: case 2, MNC.CD5 expression is within the lymphoid stroma; and epithelial CD5 expression is usually extensive and strong(20×).MNT:micronodular thymoma with lymphoid stroma;MNC:micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia.

Tateyama等[6]依据形态及免疫组织化学的结果将这类肿瘤分为4组。第1组：以梭形肿瘤细胞为主，细胞温和，没有核分裂象；第2组：肿瘤细胞为梭形细胞及多角形细胞混合存在，轻度非典型性，没有核分裂象；第3组：以多角形细胞为主，伴有中度非典型性，核分裂象≤2/10高倍视野(high power field, HPF)，CD5局灶阳性；第4组：以多角形细胞为主，伴有重度非典型性，核分裂>2/10HPF，弥漫表达CD5。据此，本研究病例1、4应归入第1组，病例3归入第3组，病例4归入第4组。本研究病例的随访结果与Weissferdt等[2]、El等[11]研究一致，伴有淋巴样间质微结节型胸腺肿瘤的病例均具有很好的预后[12]，极少发生因本病而导致死亡的情况，即使形态学表现为恶性的MNT可能也只是一种低度恶性的肿瘤。这样依据形态学的分级是否有临床指导意义，需要更多病例的积累和总结。

3.2 间质内B淋巴细胞来源、作用与转归

伴有淋巴样间质微结节型胸腺瘤中出现大量成熟T、B淋巴细胞聚集，并形成淋巴滤泡，与常见的其他类型胸腺瘤不同。胸腺肿瘤中淋巴滤泡的增生常常与重症肌无力或其他系统性自身免疫病有关，本研究病例及相关文献[3]报道中没有出现以上症状或仅在少数病例中出现，故推测增生的淋巴样间质是机体对肿瘤性上皮抗原的免疫反应[2,6,13]，而不是系统性反应。类似其他富于淋巴细胞间质的肿瘤(如乳腺的髓样癌、淋巴上皮样癌等)，宿主的免疫反应改善了预后。也有研究者[14-15]认为此类肿瘤中显著增生的淋巴细胞是组织自然演变的一个过程，与肿瘤刺激无关。免疫组织化学染色中发现淋巴样间质中主要是CD20阳性的B淋巴细胞，甚至形成大量的淋巴滤泡，并出现bcl-2阳性的套区，这些可以作为这类肿瘤的鉴别诊断要点。

Ströbel等[16]还报道在极少数微结节型胸腺瘤中，上皮细胞表达异常的趋化因子可能导致了单克隆性B淋巴细胞的出现，继而发生低级别B淋巴细胞性淋巴瘤的情况，提示在这类肿瘤中有淋巴组织成分发生恶变为淋巴瘤的可能[3,17]。

3.3 鉴别诊断

A型及AB型胸腺瘤中约10%病例中可见上皮性肿瘤细胞呈微结节状排列[18]。在MNT中上皮细胞背景下TdT阳性T淋巴细胞量明显减少，缺乏上皮细胞成分的淋巴样基质，肿瘤性上皮呈明显的微结节性生长，有助于两者之间的鉴别诊断[17]。

胸腺癌，特别是淋巴上皮瘤样癌癌细胞具有明显的异型性，癌细胞团间淋巴细胞以成熟的T淋巴细胞为主。EBV检测阳性率47%[19]。MNC中肿瘤性上皮呈结节状排列，而非弥漫性生长，间质淋巴细胞毗邻肿瘤细胞巢，并不与肿瘤细胞混合性生长[2]。

胸腺原发结外边缘区黏膜相关B细胞淋巴瘤是以中心细胞样和单核细胞样形态小B淋巴细胞为主的一种淋巴瘤，其内存在残留的胸腺小体，肿瘤细胞浸润胸腺上皮产生淋巴上皮病变。MNT中没有片状或带状中心细胞样细胞和单核样细胞增生，无淋巴上皮病变，必要时可以行免疫组织化学及基因重排的方法加以鉴别[15]。

纵膈淋巴结转移癌或转移肉瘤与MNC在形态学特点有一定的相似性，病史等临床信息有助鉴别。

3.4 诊疗中注意事项

伴有淋巴样间质微结节型胸腺肿瘤中上皮细胞形态可以是一种谱系性的改变，也有可能局限于标本的局部，故处理手术切除肿瘤组织时，需充分取材，以免遗漏不同类型病变。对于纵膈肿瘤的活检标本中发现大量B淋巴细胞浸润时想到此病，可避免误诊为淋巴结转移性肿瘤。

基于现有病例报道，此类肿瘤无论形态是否已经具有恶性特征，均具有较好的预后，临床治疗主要是完整切除肿瘤，并定期随访，术后放、化疗的作用有待进一步观察。

伴有淋巴样间质的微结节型胸腺肿瘤是原发于胸腺的罕见肿瘤，包含了从良性至恶性的一个系列谱系。是否应该将MNC从胸腺癌分类中独立出来，并与MNT合并统一为单独的一类肿瘤，有待于进一步研究。

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