肿瘤免疫治疗与急性肾损伤

刘章锁 刘东伟 潘少康

医药的发展与人类社会的发展密切相关。从最初的灾祸不断、无药可治；至流行病肆虐、寻药试治；到慢性病为主、以药防治；再到肿瘤高发、靶向治疗；每个时代都留下了医药的印记。 特别是2018年诺贝尔生理学或医学奖得主James P. Allison和Tasuku Honjo分别发现了CTLA-4和PD-1，为肿瘤靶向治疗奠定了基础，揭开可肿瘤免疫治疗的序幕，此后，CTLA-4抗体ipilimumab和PD-1 阻断药物Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等免疫治疗的生物制剂先后进入临床试验，正在成为晚期肿瘤治疗的一线方案，改写肿瘤治疗的历史。

肿瘤免疫治疗导致急性肾损伤(AKI)的流行病学

肾脏疾病的发生发展与免疫系统关系密切，CTLA-4和 PD-1抗体亦有导致肾脏损伤发生的风险。AKI是CTLA-4和 PD-1抗体导致的肾损伤最常见表现，病理改变包括急性间质性肾炎(AIN)、局灶节段性肾小球硬化、免疫复合物肾小球肾炎(狼疮性肾小球肾炎)、膜性肾病和血栓性微血管病等。2014年Izzedine首次报道了2例ipilimumab并发症，病理表现为肉芽肿性AIN。2016年，Cortazar等对参与的Ⅱ期和Ⅲ期肿瘤免疫治疗临床研究的3,695例对象进行分析，结果显示ipilimumab和nivolumab联合治疗患者AKI发生率(4.9%)显著高于单一接受ipilimumab(2.0%)，nivolumab(1.9%)或pembrolizumab(1.4%)治疗者。13例发生AKI的患者中， 12例为AIN，3例合并肉芽肿，1例为血栓性微血管病。同年，Shirali报道6例接受PD-1抑制剂nivolumab或pembrolizumab治疗的非小细胞肺癌患者出现AKI，病理表现为AIN。同样来自于2016年的另一个报告，描述了1例接受nivolumab和ipilimumab联合治疗的患者仅仅用药2次即发生AKI，病理证实为AIN。随着肿瘤免疫治疗的不断推广，CTLA-4和 PD-1抗体导致的肾损伤将不断攀升，成为药物性肾损伤的重要组成部分。

肿瘤免疫治疗导致AKI的治疗

关于CTLA-4和 PD-1抗体导致的AKI的治疗，不论病理表现为AIN还是其他类型，糖皮质激素仍是首选，给药方式可以静脉，也可以口服。研究者对15名接受了类固醇治疗的AKI患者进行了分析，6例前1～6天给予甲泼尼龙静脉注射，然后1～3月改为40～80 mg/d泼尼松口服； 9例患者单一口服60～80 mg/d的泼尼松2周～3月，由于样本量少，两种治疗方案的效果仍需进一步验证。个人认为，对于CTLA-4和 PD-1抗体导致的AKI，建议先进行肾活检，明确病理类型，然后根据病理指导临床个体化精准用药，早期可选择静脉应用糖皮质激素，力争在短时间内发挥疗效，改善肾脏病变，之后改为口服激素维持，同时给予还原性谷胱甘肽抗氧化，并辅以复方SMZ、更昔洛韦、钙剂预防糖皮质激素副作用。对于重症患者，可首先给予血液净化，而后在此基础上开始糖皮质激素和辅助治疗。

肿瘤免疫治疗导致AKI的预防

CTLA-4和 PD-1抗体导致的AKI与其他AKI相比，预后相对较差， Cortazar报道的13例AKI患者中有11例停止CTLA-4和 PD-1抗体应用并开始糖皮质激素治疗，仅有2例患者肾功能完全恢复，7例患者部分恢复，2例患者进入终末期肾病需要维持性血液透析。此外，对于采取CTLA-4和 PD-1抗体治疗导致的AKI患者之后能否再应用这类药物目前尚存争议，因为应用CTLA-4和 PD-1抗体治疗导致的AKI患者肾功能恢复后再次接受同一方案免疫治疗有再次发生AKI的风险。针对这种情况，个人认为应警惕CTLA-4和 PD-1抗体导致AKI的不良预后和复发风险，重在预防。在肿瘤免疫治疗前，评估肾功能，停用其他肾毒性药物；治疗中，减少PPIs、非甾体抗炎药等联合用药，降低药物肾损伤的叠加风险；对于已经发生的AKI，可暂停相关药物，待肾功能恢复后，在条件允许下可更换抗体种类，并严格监测尿量与肾功能，警惕AKI复发。

总之，CTLA-4和 PD-1的发现让恶性肿瘤免疫治疗成为现实， CTLA-4和 PD-1抗体问世让恶性肿瘤患者重拾生存希望，但莫因靶向而忽略肾脏，应时刻高度警惕CTLA-4和 PD-1抗体导致的AKI，在治疗前充分评估、治疗中严格监测、发生后及时干预、干预后密切随访，以期改善患者预后，避免患者未因癌症而失去生命，却终生受困于肾脏并发症。