阿司匹林对消化系统肿瘤防治作用的研究进展

李新利

阿司匹林最初因其强大的解热、镇痛、抗炎作用，被列为医药史上三大经典药物之一。随后因具有突出的抗血栓作用被广泛应用于防治心脑血管疾病。随着对阿司匹林研究的不断深入，人们惊喜地发现“百年神药”不断焕发出新的生机。近年的流行病学、临床和实验研究均证实，长期服用阿司匹林与多种肿瘤的发生呈负相关［1－4］，其中以阿司匹林在消化系统肿瘤中的防治作用最受关注。多项研究结果表明，阿司匹林不仅能降低结直肠癌、胰腺癌、肝癌等多种消化道肿瘤的发病风险和病死率［5］，还可以抑制肿瘤细胞生长，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，具有辅助抗肿瘤的作用。该文就阿司匹林在消化系统肿瘤中的防治作用的研究现状综述如下。

1 阿司匹林与胃癌

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均列我国恶性肿瘤的前 2 位［6］。 Akre 等［7］通过对567例胃癌患者及1165例对照组患者镇痛药的使用情况进行面对面调查发现，与从未服用过阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林可中度降低胃癌风险 （经年龄、性别及社会经济地位校正后，OR=0.7，95%CI 0.6～1.0），且随使用频率增加，风险进一步降低（P=0.02）。我国的一项纳入了700例对照组和800例观察组的回顾性分析［8］显示，10年内使用过阿司匹林的患者组胃癌的年发病率为7.5/10万，10年内未使用过阿司匹林的患者组胃癌的年发病率为11.5/10万，观察组与对照组的发病率的差异具有统计学意义（P＜0.05）。多项流行病学研究［9，10］显示，持续服用阿司匹林可降低胃癌患病风险。Hwang等［11］对胃癌患者进行的一项回顾性病例－对照研究发现，与未服用阿司匹林组相比，服用组的胃癌肿瘤分期更早、肿瘤体积和侵袭范围更小；对于无心脏病的胃癌患者而言，持续服用可拮抗胃癌的进展。多项实验室研究［12－15］的结果显示阿司匹林对胃癌细胞及裸鼠移植瘤具有一定的抑制作用。其作用机制尚不明确。闫泽强等［16］对卡培他滨与阿司匹林单用和联用对SGC－7901细胞体外增殖的抑制作用进行了研究，结果显示卡培他滨联合阿司匹林能够明显抑制胃癌SGC－7901细胞的增殖，并促进其凋亡。

2 阿司匹林与肝细胞癌、胆管癌

有研究者对50～71岁、长期服用阿司匹林的人群进行了10年随访，发现阿司匹林明显降低这类人群肝细胞癌的患病风险［17］。 董兆如的研究［18］显示小剂量阿司匹林可通过JAK2/STAT1协同IFN－α抑制肝癌BEL－7402细胞增殖，并可通过内源性凋亡通路诱导肝癌BEL－7402细胞凋亡。于松宁等［19］通过对12只裸鼠人肝癌原位生长模型进行研究后发现，与对照组相比，实验组裸鼠经阿司匹林治疗后肝癌大小无明显变化，而肺转移结节数却明显降低，两组差异有统计学意义（P=0.0161）；免疫组化检测2组肝癌组织中上皮细胞间质化改变 （EMT）相关标志物的表达显示Vimentin和N－cadherin在阿司匹林治疗后表达明显降低。该研究显示阿司匹林能够抑制肝癌发生上皮细胞间质化改变，减少肺转移的发生。王美荣等［20］的研究显示阿司匹林对肝癌细胞株SMMC－7721的增殖具有抑制作用，抑制程度与阿司匹林的浓度和作用时间呈正相关，其作用机制可能是通过诱导细胞凋亡来抑制细胞的增殖。

阿司匹林对胆管癌的发生也可能具有抑制作用。国外学者2000年—2014年来自梅奥诊所的2395例胆管癌患者进行了研究，数据显示，阿司匹林与所有胆管癌类型发病均呈负相关，提示服用阿司匹林可能降低患胆管癌风险［21］。

3 阿司匹林与胰腺癌

据世界卫生组织统计，2008年全球胰腺癌发病率和病死率分别位列恶性肿瘤第13位和第7位［22］。《2012中国肿瘤登记年报》数据显示，2009年胰腺癌占我国恶性肿瘤发病率和病死率的第7位和第6位。胰腺癌起病隐匿，早期不易发现，恶性程度高，预后差，对其早期预防和合理治疗意义重大，最近的研究显示，阿司匹林可能在胰腺癌的预防和治疗中发挥一定的作用。

发表在美国癌症研究协会Cancer Epidemiology，Biomarkers ＆ Prevention 杂志上的一项研究［23］证实：持续使用低剂量阿司匹林可降低胰腺癌风险。研究者对2005年—2009年间在康涅狄格的30家综合医院招募的362例胰腺癌病例和690例对照进行了当面访谈。结果显示，研究开始前3年服用阿司匹林者胰腺癌风险减少48%，研究开始前20年服用者胰腺癌风险降低60%；与持续服用阿司匹林者相比，在研究之前的2年内停止使用阿司匹林者患胰腺癌风险增加3倍。同样发表在该杂志上的一项基于中国人的研究表明，每天服用低剂量的阿司匹林可能会降低患胰腺癌的风险。该研究追踪了2006年—2011年间上海被诊断为胰腺癌的761例患者，并将他们与794名未患癌症的参与者进行比较。其中，18%的非癌症患者报告他们会定期使用低剂量阿司匹林；在胰腺癌患者中，这一比例为11%。研究人员估计，阿司匹林可能降低了46%的胰腺癌风险。研究人员分析了过去20年里其他18项调查阿司匹林使用与胰腺癌风险的研究发现，随着阿司匹林使用增加，胰腺癌风险显著降低。韩际奥等［24］在研究阿司匹林对胰腺癌细胞周期的影响时发现，阿司匹林改变了胰腺癌细胞SW1990的周期分布，通过使肿瘤细胞停滞在G0/G1期而抑制其生长。有学者通过对吉西他滨抵抗的胰腺癌细胞进行研究发现，阿司匹林具有抑制吉西他滨抵抗的胰腺癌细胞增殖、增强吉西他滨的抗癌疗效的作用［25］。因此，阿司匹林可以作为胰腺癌患者使用吉西他滨进行化学治疗时的联合用药，以增强化疗药物的治疗作用。

4 阿司匹林与结直肠癌

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，随着人们生活水平的提高、生活环境和生活方式的改变，其发病率逐年上升，仅次于胃癌、食管癌以及肺癌，居第4位，发病人群呈年轻化趋势。2011年我国新发结直肠癌患者31万例，占所有新发肿瘤的9.20%，死亡近15万例，占总癌症死亡例数的7.09%，分别位居第 4、5 位［26］。 预计 2015 年新发结直肠癌患者将达37万例，死亡19万例［27］。

早在1988年，就有报道［28］称阿司匹林可以降低结直肠癌的发生风险。近年来随着相关研究的不断增加，已证实非甾体类抗炎药如阿司匹林对结直肠癌有防治作用［29］。阿司匹林不仅可以预防结直肠癌的发生、降低结直肠癌的发生率［30，31］，还可以降低结直肠癌患者的死亡风险，提高患者的存活率，起到辅助治疗的作用［32，33］。有实验显示，阿司匹林可使5－氟尿嘧啶（5－FU）与伊立替康（CPT－11）耐药性结肠癌细胞株恢复对5－FU与CPT－11的药物敏感性［34］。2016年美国预防医学工作组发布的新版《阿司匹林心血管疾病及结直肠癌一级预防应用指南》首次肯定了阿司匹林对结直肠癌的一级预防作用，并指出结直肠癌根治术后的患者也可从术后规律应用阿司匹林中获益。

尽管阿司匹林已经在一定范围内被用于结直肠癌的治疗，但是使用阿司匹林的最佳剂量和服药持续时间目前仍未明确。Jacobs等［35］的队列研究显示，使用≥325 mg/d的阿司匹林5年以上可减少结直肠癌的发病率 （相对危险度=0.68，95%CI 0.52～0.90）。 Rothwel等［36］的一项关于长期应用小剂量阿司匹林（75～300 mg/d）对结直肠癌发病率和病死率影响的研究显示：长期服用阿司匹林可显著降低患者结肠癌发病风险，使结肠癌发病率降低24%，病死率降低35%；与对照组相比，随着小剂量阿司匹林（75～300 mg/d）治疗时间的延长，患者的获益进一步增加，治疗时间＞2.5年患者的结直肠癌发病和死亡风险分别降低31%和46%，治疗时间＞5年患者的发病和死亡风险分别降低38%和52%。一项纳入1990年—2012年发表的12项队列研究的Meta分析［37］显示，大剂量阿司匹林降低结直肠癌风险作用更强。使用325 mg/d阿司匹林可使结直肠癌风险降低20%，考虑到剂量增加时预防作用并未相应增加及大剂量阿司匹林导致的出血并发症风险更高等问题，该研究指出阿司匹林用于预防结直肠癌的最佳剂量应该是75～325 mg/d，频率为2～7次/W，并推荐长期使用（至少 5年）。Friis等［38］的研究显示持续服用 75～150 mg阿司匹林及非阿司匹林的非甾体类消炎药5年或更长时间可使患结直肠癌的风险降低27%。叶华等［39］进行的一项纳入8篇文献、28103例患者的Meta分析显示长期口服低剂量阿司匹林可能有助于改善结直肠癌患者预后。

总之，越来越多的研究表明阿司匹林在消化系统肿瘤的预防和治疗中发挥了一定的作用，尤其是对结直肠癌的预防作用已经得到认可。但目前的研究仅限于流行病学等回顾性研究，缺乏前瞻性研究的直接证据，对于阿司匹林的服用剂量、频率、期限、作用机制等尚不完全清楚，对于长期服用所致的胃肠道出血等不良反应如何避免尚无定论，有研究［40］显示，阿司匹林对结直肠癌的预防作用与个体基因型有关，如何找到相关的基因型并应用于肿瘤的防治等问题仍需要继续进行深入研究。

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