肠道菌群与炎症性肠病关系的研究进展＊

裴玲燕，柯愈诗，张纯芳，付骞卉，王 琳，刘伟志，崔 箭

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）以及克罗恩病（Crohn's disease，CD），其临床特征十分明确，主要表现为肠道黏膜的慢性，非特异性炎症反应。CD发病部位可位于消化道的任何部位，炎症损伤可伤及组织深层；UC的发病部位主要位于大肠和直肠的黏膜层［1］。IBD患者的发病年龄主要集中在25～35岁。炎症性肠病的主要病理机制尚不十分明确，其发病原因是多方面的，如遗传因素，环境因素，这些因素都可能导致肠道先天和适应性黏膜免疫反应。近年，肠道菌群失衡被认为是IBD的主要病理机制［2］。有研究发现肠道细菌可引起异常免疫反应，导致结肠组织炎症性黏膜损伤［1］。很多专家在研究炎症性肠病的发病机理及治疗手段中发现，肠道菌群在该病的发生，发展及治疗中扮演十分重要的角色。

1 肠道菌群数量及分类

肠道菌群种类繁多，数量庞大。研究表明，肠道菌群多达500～1000余种，细菌总数多达100万亿，是宿主细胞的10倍，这些庞大的肠道菌群中，仅有少量被鉴定至门水平［3］。从数量上看，人类肠道数量最多的细菌由厚壁菌门（Phylum Firmicutes）、拟杆菌门（Phylum Bacteriodetes）构成，其他为变形菌门（Phylum Proteobacteria）、疣微菌门（Phylum Verrumicrobia）、放线菌门（Phylum Actinobacteria）、梭杆菌门 （Phylum Fusobacteria）和蓝藻菌门（Phylum Cyanobacteria）等。而依据对人类肠道正常功能的影响，又可将肠道菌群分为三类，即有益菌、致病菌、中性菌［4］。简单来讲，有益菌是指能够提供营养物质并对人类健康有益的细菌，如乳酸菌（Lactic-acid bacteria）、大肠埃希菌（E.coli，Nissle 1917）、酵母菌（Saccharomyces boulardii）等［5］；肠道致病菌顾名思义是指引起肠道疾病的细菌，致病菌的致病性通常具有潜在性，与数量的变化密切相关，如梭状芽孢杆菌（Clostridium）、志贺菌属（Shigella）等［6］。

2 炎症性肠病患者肠道内菌群的变化

对炎症性肠病患者的结肠组织和粪便进行一系列检测发现，肠杆菌（Enterobacteriaceae spp.）、乳酸菌（Lactobacillus spp.）、双歧杆菌（Bifidobacteria）、大肠杆菌（E.coli）、梭状芽孢杆菌（Clostridia）、乳酸杆菌（Lactobacilli）、肠杆菌（Enterobacteriaceae）、拟杆菌（Bacteroidetes）、变形菌（Proteobacteria）、普氏菌 （Prevotella cluster）、溶组织棱状芽孢杆菌（Clostridium histolyticum）、直肠真杆菌（Eubacterium rectale group）、拟球梭菌（Clostridium coccoides）、柔嫩梭菌群（Faecalibacterium prausnitzii）、普通拟杆菌（Bacteroides.vulgatus）、真细菌（Eubacterium）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、普氏消化链球菌（Peptostreptococcus prevotii）、短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、肉毒梭状芽孢杆菌（Clostridium botulinum）、艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）、E.coli O157、沙门氏菌 （Salmonella）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等细菌较健康组通常发生变化。如下述所述。

UC患者直肠黏膜上附着的肠杆菌同健康人相比，数量较低［7］，而粪便样本却高于健康组［8］，这可能与微生物在结肠中呈分层分布，在粪便中则呈水平分布有关，而肠杆菌（Enterobacteriaceae）数量在UC患者结肠黏膜和粪便样本中均高于健康对照组［7，8］。除UC患者外，CD患者的结肠和粪便样本中均能检测出肠杆菌。乳酸菌属益生菌范畴，急性、慢性UC患者肠道黏膜所附着的乳酸菌显著减少，附着在黏膜层上的细菌可分泌黏液素，乳酸菌这种有益菌的减少可能与炎症性肠病的发病机制密切相关［7－9］。双歧杆菌同样是肠道内的有益菌，在IBD患者以及处于 UC 急性期［10］患者肠道黏膜及粪便样本［11，8］中减少，而UC患者直肠黏膜双歧杆菌（Bifidobacterium）增多［12］。研究发现细菌数目在近直肠端结肠和直肠之间并没有显著差别［13］，由此推测，UC患者近直肠端结肠黏膜附着的双歧杆菌数量增多。大肠杆菌在IBD患者肠道中呈增加趋势［11］。梭状芽孢杆菌在自然界分布广泛，少数为致病菌。IBD患者黏膜相关梭状芽孢杆菌数量增加［11］，健康组梭状芽孢杆菌的分离频率要明显高于UC组，可见其在UC患者肠道存在稳定定植［12］。同健康组和UC患者相比CD患者结肠样本梭状芽孢杆菌数量减少，研究发现CD患者肠道菌群组成更容易发生改变［14］。乳酸杆菌在 UC 患者粪便样本中明显增多［8，15，16］。 拟杆菌可与IBD患者肠道黏膜发生黏附作用［17］，普通拟杆菌在CD，UC中检出率很低［18］，急性UC患者同缓和期患者相比，拟杆菌的数量显著升高［10］，同健康组和UC组相比，CD组患者拟杆菌显著增高，而UC组和健康组之间没有差别，可见同健康组相比，CD组菌群组成更容易改变［14］，也有研究发现UC患者结肠黏膜拟杆菌升高，推测该菌可能与UC的发病机制有关［19］，对照组拟杆菌属分离频率要高于UC组。同对照组相比，UC组患者肠黏膜所附着的普通拟杆菌，卵形拟杆菌，脆弱拟杆菌，Clostridium.ramosum，短双歧杆菌，普氏消化链球菌不仅数量显著增高，其分离频率也高于对照组［12］。变形菌同健康组和UC组相比，CD组患者的变形菌显著增高，UC和健康组之间则没有差别［14］。UC患者结肠样本普氏菌、溶组织棱状芽孢杆菌、直肠真杆菌、拟球梭菌要高于对照组［20］。同对照组以及UC急性期和缓和期相比，UC患者粪便样品中柔嫩梭菌群均显著降低［10］，同样的，IBD患者结肠样本柔嫩梭菌群数量低于健康组［21，22］。普通拟杆菌在 CD，UC 结肠黏膜中出现率很低［18］，但比对照组更易分离［12］。同对照组相比，UC患者直肠黏膜真细菌增多［12］，而UC疾病活跃期与非活跃期相比真细菌数量有所减少［13］。

肠道菌群平衡被破坏，可能是炎症性肠病的致病因素之一，而菌群所表现出的失衡特点，可作为临床上疾病的诊断，以及炎症性肠病分型的重要参考依据。

3 肠道菌群在IBD发病机制中的作用

IBD病因和发病机制尚不明确，有待深入研究。目前其发病因素主要涉及环境、遗传易感性和免疫异常。近年研究发现肠道内致病菌与正常细菌比例失调可能是导致IBD发病的主要诱因之一。而肠道内致病菌分泌的肠毒素可使肠上皮通透性增高，使致病菌直接侵袭、损伤肠上皮细胞；当致病菌分泌免疫抑制性蛋白时，可使肠道黏膜免疫失调；当某一类细菌过度定植时，会影响肠上皮细胞的能量代谢，导致上皮细胞损伤，使肠道发生炎症反应。有研究发现IBD患者肠黏膜伴有E.coli存在，并且能够激活转录因子 NF-κB［23］，NF-κB 是一种具有多向转录调节作用的转录因子，与炎症反应相关基因的转录调控有关，而许多与UC相关的促炎因子都存在NF-κB结合位点，由此可说明部分肠道致病菌是促使IBD发病的潜在因素。另有学者研究葡聚糖硫酸钠诱导的急性及慢性溃疡性结肠炎模型小鼠的肠道细菌，发现肠道菌群对急性溃疡性结肠炎小鼠肠道炎症反应具有重要影响［24］。有研究表明肠道细菌参与炎症性肠病的炎症反应［25］。

4 IBD患者肠道菌群的分布特点

肠道是人体内最大的细菌库，定居于肠道的细菌多达四、五百种，而且数量巨大，其中厌氧菌占到90% 以上，结肠是细菌最密集的部位。肠道细菌大致可分为二类：一是与宿主共生的生理性细菌以专性厌氧菌为主，包括类杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属、梭菌属、消化球菌等；二是与宿主共栖的条件致病菌以兼性厌氧菌为主，包括肠球菌、肠杆菌等；病原菌多为“过路菌”，包括变形杆菌、假单胞菌等［26］。肠道菌群的改变与UC复发密切相关，这一观点已成为广泛共识。许多临床研究显示，UC患者肠道菌群分布与正常对照组相比存在显著差异。采用ERIC-PCR技术建立UC活动期、缓和期患者以及健康人肠道细菌DNA指纹图谱发现，活动期UC患者肠道菌群丰富度较其他两组低，而UC缓解期与正常对照组相比则无明显区别，说明UC活动期患者肠道菌群分布较UC缓解期、健康人肠道菌群结构存在一定程度的差异，UC患者肠道存在微生态的改变［27］。采用石蜡包埋切片观察UC、CD患者以及健康人肠道粪便中细菌的空间分布情况，发现肠道菌群在粪便中的分布有其自身特点，炎症性肠病患者与健康人之间存在肠道菌群分布差异［2］。除了发现肠道菌群在粪便中的分布特点与疾病类型相关，研究还发现细菌在结肠组织中呈分层分布，而粪便中细菌呈水平分布，CD与UC患者肠道细菌的专性分类不同。采用传统培养方法以及FISH技术发现，IBD组粪便以及结肠组织中的双歧杆菌的数目要低于健康组；UC患者乳酸杆菌较健康组明显增多；CD组的粪便和结肠组织样本，可检测到肠杆菌；UC组患者仅粪便样本能检测到肠杆菌（Enterobacteriaceae），而检测健康组粪便和结肠组织样本发现肠杆菌的含量很低。说明炎症性肠病患者肠道菌群分布不仅与健康人有差异，不同类型炎症性肠病患者的肠道菌群分布组成也存在差异［8］。

5 肠道菌群与IBD的相关性以及在IBD诊断、疾病分型中的作用

肠道内固有菌群与IBD的关系是近年研究的热点。IBD多见于直肠、结肠、回肠等肠道接触细菌最多的部位，因此许多学者推测肠道菌群平衡被破坏，可能是炎症性肠病的致病因素之一，而菌群所表现出的失衡特点，可考虑作为临床上疾病诊断的辅助手段之一，并作为炎症性肠病分型的重要参考依据。该方法可有效缓解肠病患者肠道镜检的痛苦，并为疾病的分型提供重要参考依据。研究发现以下细菌可参考作为IBD诊断及分型的重要依据：肠道粪便中的微生物具有高度空间结构，将炎症性肠病患者粪便进行石蜡切片，可研究其菌群分布情况并分析疾病活动性。研究发现CD患者肠道内柔嫩梭菌会减少，可作为IBD的显著特征。而柔嫩梭菌是肠道共生菌硬壁菌门的主要成员，是人肠道中最常见的细菌，也是最主要的产丁酸盐细菌之一，丁酸可为肠道提供能量并发挥抗炎作用［28］。研究健康组、模型对照组发现，肠道内有柔嫩梭菌存在的时候，白细胞会缺乏，而这些参数的改变，可用作疾病诊断的辅助手段。急性UC患者同缓和期患者相比，其肠道内柔嫩梭菌，梭菌，双歧杆菌，梭杆菌显著降低，而拟杆菌的数量显著升高，这些菌群的变化可用于UC的分型［10］。肠道中的金黄色葡萄球菌与慢性炎症性肠病的发病程度密切相关，而且是导致结肠袋炎的潜在致病因素［29］。IBD患者肠道内金黄色葡萄球菌，艰难梭状芽孢杆菌，E.coli O157，沙门氏菌细菌毒性阳性率较低，其发生率与疾病的持续周期、感染结肠组织、泼尼松及免疫调节剂疗效具有相关性；急性CD和UC患者肠道内金黄色葡萄球菌，艰难梭状芽孢杆菌，E.coli O157，沙门氏菌细菌毒性阳性率显著高于缓和期和健康对照组［30］，除用于诊断外这些细菌也可用于判断UC的分型。微生物在结肠中呈分层分布，而粪便中微生物群则呈水平分布。研究发现仅附着于UC模型组黏膜层上的细菌起到分泌粘液素的作用。CD组与UC组的专性细菌分类不同。采用传统培养方法及FISH技术发现，IBD患者结肠组织及粪便样本中的双歧杆菌数目要低于对照组。UC患者肠道内的乳酸杆菌却明显增多。CD组的粪便和组织样本，均可检测到肠杆菌。急性UC患者同缓和期患者相比，拟杆菌的数量显著升高，梭菌，双歧杆菌，梭杆菌，柔嫩梭菌群显著降低［10］。UC组仅粪便样本能检测到肠杆菌，而对照组粪便和结肠组织样本的肠杆菌的含量很低［8］，可考虑肠杆菌阳性率作为炎症性肠病分型的依据。健康组黏膜微生物组成同疾病组不同。例如肉毒梭状芽孢杆菌，肠球菌与UC黏膜表面相关，噬细胞菌属与CD黏膜表面和粪便相关［32］。有研究检测发现患有IBD的儿童肠道黏膜，可发现相关有氧和兼性厌氧型细菌。普通拟杆菌在CD，UC出现率很低［18］。而拟杆菌在UC患者肠黏膜上的高发生率，对疾病的诊断有重要的作用［19］。研究发现约有90%～95%IBD患者、95%自身限制性大肠炎患者、65%肠易激综合征（IBS）患者、35%健康对照者，其黏膜细菌浓度超过109/ml；脆弱拟杆菌的生物量，在IBD患者中＞60%，自身限制性大肠炎患者中仅为30%，肠易激综合征（IBS）患者中＜15%。IBD患者肠道黏膜生物膜主要由脆弱拟杆菌组成，这是IBD的显著特点，90%CD患者和60%UC患者均可发现，CD患者的细菌呈带状分布，UC患者的细菌呈串状分布，该分布特征可用来与其他肠道疾病加以区分［1］。同健康组和IBS组相比，IBD患者柔嫩梭菌数量较低。CD组的E.coli要比健康组和UC组高。急性CD患者的E.coli含量升高，而当这种细菌含量升高时，使处于缓和期的CD患者，进入一种危险的复发状态［22］。炎症性肠病的病变位置与柔嫩梭菌及E.coli的数量有关［21］。同健康组和UC组相比，CD组患者肠道内变形菌，拟杆菌显著增高，梭状芽孢杆菌则减少，而UC和健康组则无差别。与UC组不同的是，同健康组相比，CD组的菌群组成更容易改变。由于炎症组织和非炎症组织的菌群组成相似，CD组菌群失调可能还不足以引起炎症［14］。同非IBD对照组相比，IBD患者结肠黏膜表面发现较多细菌而UC患者83%结肠组织存在细菌入侵，CD患者55.6%回肠组织、25%结肠组织发现细菌入侵，但对照组却没有在相对应组织中发现细菌。UC患者结肠样本定植大量微生物，如细菌变形菌，肠杆菌，拟杆菌/普氏菌，溶组织棱状芽孢杆菌 （Clostridium histolyticum）/梭状芽孢杆菌（Clostridium lituseburense）， 拟球梭菌（Clostridium coccoides）/直肠真杆菌（Eubacterium rectale），高 G+C的艹兰阳性菌，硫酸盐还原细菌。CD患者结肠样本中主要定植变形菌，肠杆菌，拟杆菌/普氏菌［20］。疾病活跃期与非活跃期相比，总菌群包括厌氧性细菌（双歧杆菌，真细菌和梭状芽孢杆菌），兼性厌氧及有氧细菌（肠杆菌和乳酸杆菌）数量减少［13］。急性UC患者，厌氧细菌、革兰阴性厌氧细菌以及乳酸菌的数量显著减少，而有氧菌和肠杆菌的数量没有明显变化。不考虑肠炎的来源，厌氧菌和乳酸菌是急性UC的共同特点［9］。IBD患者黏膜相关梭状芽孢杆菌数量增加［11］，同健康组和UC组相比CD患者结肠样本梭状芽孢杆菌数量减少，CD患者肠道菌群组成更容易发生改变［14］。

6 IBD的治疗

益生菌可直接或间接作用于肠上皮。研究发现，当给予肠道适量益生菌时，可改善肠道菌群，增强肠屏障功能，调节黏膜免疫系统。当健康人患有IBD时，其肠道内一个显著特点是菌群失调，正常菌群中的某些细菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等数量明显减少。因此，有学者设想，如果给IBD患者补充益生菌，纠正肠道内菌群失调，IBD患者的病情可能会得到缓解［31］。例如，研究发现采用直肠给药的方式给予UC患者干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）后，发现肠黏膜微生物结构有所调整，干酪乳杆菌可对肠黏膜免疫系统进行调节，从而使UC患者肠道内益生菌发挥治疗作用［7］。采用益生菌（包括Bifidobacteria，Lactobacilli，Streptococcus salivarius ssp.thermophilus.）治疗UC，发现治疗所采用的益生菌可以定植在肠道内，有助于使5－氨基水杨酸不耐受或过敏的UC患者，最可能控制于疾病缓和期［33］。

虽然益生菌已应用于动物模型和部分IBD患者，研究结果取得了一定的预期效果，但目前仍需要全面了解益生菌在肠道内，尤其是在炎症肠道内的生物学行为和特征，以期充分利用益生菌的治疗作用；同时还需进一步研究和评价益生菌在治疗疾病时的确切疗效及安全性等方面的问题，为益生菌微生物制剂的开发提供理论依据。

综上所述，IBD发病与环境因素、肠道菌群、肠道免疫功能失调等多因素相关，但有关IBD的作用机制尚未完全明确，有待进一步研究。随着今后不断深入研究肠道菌群分布与IBD及与肠道免疫功能的相关性，将有助于探讨IBD的发生、发展及其诊断，并有助于建立全新高效的IBD治疗方法［34］。

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