体外膜肺氧合对成人抗感染药物药动学的影响

侯雅琴，封永莉，张晓勤，陈 璐,*，张丽娟，黄晓波，童荣生

1.电子科技大学医学院，成都 610054；2.四川省医学科学院·四川省人民医院个体化治疗重点实验室，临床药学重点专科,成都 610072

体外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是辅助心脏和/或呼吸衰竭患者进行体外呼吸与循环的一种生命支持方式。临床上常用于治疗急性呼吸衰竭(CESAR)，ECMO相对传统呼吸机支持具有更显著的生存获益[1]，近年ECMO的使用量明显增加[2]。根据血液回输方式的不同，ECMO主要分为静脉-静脉ECMO(Veno-venous ECMO，VV ECMO)和静脉-动脉ECMO(Veno-arteria ECMO，VA ECMO)2种。VV ECMO只提供呼吸支持，多用于呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤以及肺移植手术；VA-ECMO则可提供心脏和呼吸支持，多用于循环衰竭、心脏骤停、心脏外科手术及呼吸衰竭[2]。

对严重呼吸系统疾病和心脏衰竭患者的支持治疗，体外膜肺氧合(ECMO)应用发展迅速[3]。根据体外生命支持组织(ELSO)记录，1990年以来，全世界范围内有超过2万名成年患者使用过ECMO[4]。随着ECMO应用增加，危重症患者使用ECMO过程中复杂的药代动力学和药效学问题愈加突出。特殊病理条件造成的药物药代动力学和药效学变化，导致了药物剂量和疗效关系的改变[5]。ECMO体外机械支持进一步加重了改变[6]。因此，危重病和ECMO的结合对最佳药物治疗方案提出了严峻的挑战。

目前，大多来源于儿童的研究数据表明，ECMO会增加药物的表观分布容积(Vd)[7]，减少药物的排泄[8]，导致一定量药物被吸附[9-12]。对于治疗窗窄的药物，特别是抗感染药物，PK改变可能增加药物毒性或导致治疗失败[6]。使用ECMO期间感染风险很高，抗菌药物的应用至关重要。虽然ECMO在成人群体中使用增加，但几乎没有相应药物的药动学数据。

本文收集相关文献，总结分析了ECMO辅助治疗过程影响药物体内药动学变化的原因，并着重阐述在这种特殊情况下抗感染药物药动学变化的研究现状。

1 ECMO辅助治疗影响药动学的原因

1.1 体外膜肺氧合装置的影响 ECMO回路通常由套管、聚氯乙烯(PVC)管、离心泵和用于气体交换的人造膜(通常称为“膜式氧合器”)组成。由于ECMO回路具有较大的表面积[6]，药物被回路吸附是普遍现象。相关文献显示，ECMO回路使用时长和类型会影响药物的损失程度[13-18]。

在ECMO使用过程中，药物可能吸附在ECMO回路表面，导致体内药物浓度降低。在停止给药后，回路释放已附着的药物，延长药物作用时间，这种现象是不可预测的[13]，而且作用时间的延长往往是有害的。Dagan等[14]对比了新的和使用过的ECMO回路中各种药物的损失，结果显示，苯巴比妥、万古霉素、庆大霉素和苯妥英钠在新ECMO回路中损失更大。Watt等[18]研究ECMO环路对氟康唑和米卡芬净的影响，氟康唑的平均回收率较高(95%～98%)，米卡芬净的平均回收率取决于时间和电路结构。当含血液滤过器时，其在4 h的恢复率仅为46%，当血液滤清器被去除时，恢复率能达到91%。

药物吸附还受到其他多种因素的影响，包括氧合器的类型、导管、药物性质和预充溶液的组成。氧合器有不同类型，如硅橡胶、聚甲基戊烯、微孔中空纤维或实心中空纤维。

1.2 药物性质的影响 并非所有药物都具有相同的吸附能力，研究显示，影响药物吸附最重要的两个性质是药物亲脂性和血浆蛋白结合率。其他性质，如分子量和电离理论上有一定作用，但目前还没有足够数据证明其潜在影响。

药物亲脂性通常由辛醇/水分配系数(logP)表示。与亲水性药物相比，亲脂性药物更易被吸附，这可能是由于此类药物易溶于有机材料，如ECMO中PVC回路。一项使用ECMO回路进行多种药物吸附作用的体外研究显示[6]，24 h内，平均96%的芬太尼和87%的咪达唑仑流失到循环中，而吗啡没有显著损失。芬太尼和咪达唑仑的logP分别为4.05和3.89，而吗啡的logP为0.89。因此，与吗啡相比，芬太尼与咪达唑仑的药物吸附不同可能是因其亲脂性差异引起的。Wildschut等[14]研究发现，亲脂性高的药物在ECMO回路中损失更大。

血浆蛋白结合率是药物吸附的另一个重要影响因素。体外研究发现，尽管亲脂性相似，具有较高血浆蛋白结合率的药物损失更大[19]。如环丙沙星和硫喷妥钠的logP值均为2.3，但环丙沙星血浆蛋白结合率为20%～40%，硫喷妥钠为80%，结果显示，两药平均药物损失分别为4%和88%。

1.3 患者病理生理状态的影响

1.3.1 危重症成人患者 与健康成人相比，重症患者血清蛋白水平易显著降低。在严重疾病中，白蛋白浓度随着血管通透性增加，蛋白生成减少和分解代谢增加而降低；而α1酸性糖蛋白是一种急性期反应物，可能会随着生理应激反应而增加。蛋白水平改变导致药物与蛋白质结合率、药物游离分数改变，并最终影响药物清除和组织分布[20]。血清pH值显著改变也可能对蛋白质结合有影响[21]。而且ECMO管内表面的蛋白质沉积可能会增加对蛋白质结合有高亲和力的药物的吸附[22]。

其次，VA-ECMO非搏动性血流刺激肾素-血管紧张素系统，可能导致循环容量增加和药物清除率降低[20]。VA ECMO期间肺血流减少可能会影响药物在肺部的代谢[21]。

此外，接受ECMO支持的患者中，器官功能障碍是常见的。这些患者尤其容易发生肾损伤，造成药物清除率降低。

1.3.2 新生儿与婴儿 新生儿和婴儿人群中有关ECMO期间的研究主要针对药物体内的PK变化。与新生儿相比，成人体内总水分比例较低，脂肪组织比例较高，导致亲水性药物Vd较低，亲脂性药物Vd较高。此外，新生儿肝脏中药物代谢酶与成人显著不同，也是造成两者药物代谢特征差异的原因。CYP3A7是新生儿肝脏中的主要CYP亚型，而成人肝脏中主要为CYP3A4。如抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑，抗结核药物利福平。其主要由CYP3A4代谢。成人患者CYP3A4酶水平更高，成人中ECMO对这些药物PK的影响可能大于新生儿和婴儿[23-24]。

2 ECMO对抗感染药物药动学的影响

2.1 抗菌药物 重症患者常伴发严重感染[25]，及时适当地输注抗菌药物十分重要。考虑到危重疾病和ECMO对药物浓度的潜在影响，加之大多数抗菌药物剂量给药方案在正常生理学成人患者中确立[6]，所以选择合适剂量抗菌药物是具有挑战性的。危重疾病和ECMO回路造成体内分布容积和药物清除率的变化，影响最终确定抗菌药物有效性的药效学参数。抗菌药物剂量不合理导致药物损失、抗感染疗效不佳与细菌耐药，而药物剂量经验性增加，可能导致药物积累和毒性。

2.1.1 糖肽类 万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或其他耐药革兰阳性菌引起的医院感染的一线药物[26]。严重感染患者万古霉素需达到AUC/MIC≥400。万古霉素具有肾毒性，使接受ECMO治疗患者肾功能衰竭风险升高[27]。研究发现，ECMO患者与未接受ECMO的重症患者相比，其Vd、CL或消除速率常数差异无统计学意义[28-30]。而早期成人和新生儿PK研究的结果相反，在ECMO支持期间，Vd增加和清除率下降[31]。造成差异的原因主要有：首先，新生儿和儿童由于体内总水分较小，对Vd变化更敏感。此外，ECMO回路与以往研究中使用的回路相比，需要的预充液与导管更少，导致Vd增加减小。但重症患者肾功能不全和其他治疗干预，如肾脏替代治疗或血液透析，使万古霉素给药进一步复杂化。鉴于患者间变异性和ECMO回路之间的差异等因素，ECMO期间万古霉素治疗药物监测对于确保其最佳血药浓度至关重要。

2.1.2 恶唑烷酮类 利奈唑胺对金黄色葡萄球菌具有强大的抗菌活性及高渗透性，被广泛用于危重肺炎患者。Rosa等[32]对接受利奈唑胺治疗的3例ECMO成人患者进行了研究，结果表明，当最低抑菌浓度(MIC)>1 mg/L时，标准给药剂量或许无法达到治疗目标。危重患者需要延长或连续输注LNZ，以增加AUC0-24/MIC比率或t>MIC，以及增加剂量。

2.1.3 β-内酰胺类 β-内酰胺类，包括碳青霉烯类，均为时间依赖型抗菌药，其抗菌活性依赖于血药浓度高于MIC的时间。碳青霉烯类在ECMO期间有许多PK参数改变，包括Vd的变化和明显的药物吸附[33]。Welsch等[34]研究表明，可用来描述ECMO辅助治疗的患者中亚胺培南PK参数变化的研究有限。仅有1份VV ECMO肺移植患者的病例报告提出，即使肾功能正常的患者亚胺培南谷浓度亦具有高度变异性，提出应适当提高给药剂量(4 g/24 h)，同时进行治疗药物监测，以保证疗效[34]。有研究表明，美罗培南在ECMO管路中有显著损失[6,35-36]。但其他研究发现，其与重症患者对比没有影响[37]。一项回顾性病例对照研究发现，接受ECMO的患者与未接受ECMO的患者相比，美罗培南的药代动力学参数差异无统计学意义[38]。但感染耐药菌和高MIC的患者可能需要更高的剂量，肾功能下降的患者可能需要减小剂量，建议在治疗的同时进行治疗药物监测。

2.1.4 氨基糖苷类 庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星等氨基糖苷类药物是浓度依赖性的广谱抗生素。确保充足的峰值和谷值水平对于优化抗微生物杀伤作用、使毒性最小化至关重要。来自新生儿ECMO人群的PK数据显示，庆大霉素Vd(从0.43 L/kg增加到0.66 L/kg)显著增加、药物清除率降低，半衰期延长。这些PK改变可能与庆大霉素为亲水性药物，以及新生儿肾脏灌注减少有关。推荐在接受ECMO的新生儿人群中给药剂量通常比标准剂量低25%[23-39]。标准剂量的妥布霉素虽然未单独研究，因为其与庆大霉素具有相似的PK曲线，与庆大霉素一致的75%标准剂量给药方案也会被临床关注。庆大霉素和妥布霉素PK参数和剂量建议尚未在成年人群中进行研究。鉴于新生儿和成人之间的全身水分含量和肾脏清除率的差异，在新生儿中的发现不能外推到成人。由于成人患者数据不足，应密切监测庆大霉素峰值和谷值水平。成年人群中的研究显示，与庆大霉素相反，尚未发现ECMO对阿米卡星峰值和谷值水平有显著影响[40-41]。

2.1.5 大环内酯类 阿奇霉素是半衰期长的大环内酯类抗生素，主要用于治疗社区获得性肺炎。Turner等[42]研究表明，ECMO不会显著影响阿奇霉素的PK，在接受VV ECMO肾功能正常的成人患者的研究中，患者每24 h接受静脉输注500 mg标准剂量的阿奇霉素，其PK参数(包括最大和最小浓度以及AUC、CL)与未接受ECMO的患者相似，但Vd减少。

2.1.6 氟喹诺酮类 与β-内酰胺类和万古霉素相比，接受ECMO支持的患者中氟喹诺酮类药物的PK数据较少。一项使用封闭式ECMO回路的体外研究[19]，评估了多种药物(包括环丙沙星)的吸附。与对照组相比，ECMO回路未发现明显的环丙沙星损失。与环丙沙星相比，左氧氟沙星和莫西沙星亲脂性较差，血浆蛋白结合率相似[43]。这些药物在ECMO治疗中的损失可能与环丙沙星相似。因此，接受ECMO的患者不需要进行氟喹诺酮的剂量调整。当然该结论需要更多PK数据来明确。

2.1.7 甘氨酰环素类 替加环素是最常用的甘氨酰环素抗菌药，其Vd较大。仅有1例关于接受ECMO的患者中替加环素PK的研究[44]。该患者每天2次接受标准替加环素剂量50 mg 静脉输注。通过测量血浆和气管吸出物浓度，确定ECMO对替加环素PK有无影响。现有数据表明，标准替加环素剂量可用于接受ECMO的患者。

2.2 抗真菌药 关于接受ECMO的成年患者中抗真菌药物药代动力学变化的数据仅限于体外研究或病例报告。体外ECMO回路研究中伏立康唑损失71%，而ECMO回路对氟康唑影响很小，平均药物回收率为91%[18-19,24]。Spriet等[45]报道了1例接受伏立康唑治疗的ECMO患者。患者最初12 h 4 mg/kg剂量作为维持剂量。在启动ECMO支持时，剂量经验地增加到每12 h 6 mg/kg。前48 h内，随着剂量的增加，伏立康唑谷浓度和峰浓度与使用ECMO前基本一致(分别为7.45、10.90 μg/ml)。然而，48 h后，谷浓度和峰浓度显著升高，超过治疗水平(分别为13.28、16.71 μg/ml)，需要减少剂量，表明回路吸附药物的能力随着时间而逐渐饱和。因此，一旦发生饱和，应监测血药浓度水平并减少剂量以避免毒性。

2.3 抗病毒药 抗病毒药物奥司他韦用于治疗预防流感。奥司他韦是口服给药的前体药物，其迅速转化为活性代谢物羧酸奥司他韦。儿童研究表明，ECMO期间，奥司他韦的PK变化不显著[40,46]。虽然ECMO可能不会影响奥司他韦PK变化，但持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)显著影响其清除率，导致药物积累[47]。因此，对于肾功能衰竭患者和需要CVVHD的患者，建议减少奥司他韦的剂量。在ECMO治疗过程中，则不需要特定的剂量调整[48-49]。

3 展望

重症患者药物的药代动力学和药效学受多种因素影响，包括药物理化性质、所患疾病种类、药物主要代谢器官的功能等。ECMO的存在对药物分布和代谢产生了额外的影响，特别是由于ECMO回路增加了药物分布容积和吸附量。但由于患者人数有限，接受ECMO的患者的PK研究数据很大程度上依赖于体外研究或个案报道。因此，临床使用ECMO期间，应尽可能进行相关药物的治疗药物监测，以确保其疗效与安全性。由于ECMO适用人群特殊，并不能进行大规模成人随机对照的PK参数研究，因此，PK/PD建模方法将有助于确定ECMO和其他导致每种药物PK变化因素的确切影响。基于PK/PD模型制定的剂量调整方案，将是临床诊疗实践的重要依据。