多中心1 351名外科医生预防应激性溃疡认知度和处方行为的影响因素分析

2018-09-28邢晓璇褚燕琦侯凯旋闫素英

实用药物与临床 2018年9期

邢晓璇，褚燕琦，侯凯旋，王可，闫素英

0 引言

应激性溃疡(Stress ulcer,SU)一般是指严重创伤(包括大手术)、感染、休克等应激情况下继发的胃十二指肠等黏膜糜烂、溃疡，其主要临床表现为消化道出血[1]。然而，SU导致临床大出血(Clinical important bleeding，CIB)的可能性并不高[2]。2015年一项国际性研究显示，CIB的发生率为2.6%[3]。1998年一项2 285例心脏手术的回顾性研究表明，未给予预防的1 151例患者的胃肠道出血发生率为0.69%,而药物预防的1 134例患者的胃肠道出血发生率为0.09%。可见无论是否使用预防药物,SU导致的胃肠道出血事件发生率已经很低[4]。

尽管SU导致的胃肠道出血事件发生率很低，但临床上多项回顾性研究表明，目前外科术后抑酸药质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)和H2受体阻滞剂(Histamine 2 Receptor Antagonists,H2RA)的预防应用多呈现以下特点：①常规手术患者，并无SU发生的高危因素；②疗程过长；③多为注射剂型等[5-7]。一项回顾性研究发现，474例围术期患者中，304例预防使用PPI,使用率高达64.14%。301例(99.01%)存在用药不合理，其中，74.75%无预防用药指征，21.26%是用法用量不合理[8]。如甲状腺术后常规使用PPI预防术后SU出血；只有一项SU高危因素用药频次为2次/d。PPI不合理用药会导致肺炎、难辨梭菌感染、骨折等不良事件的风险增加[9-11]，此外，过度应用还会造成经济上不必要的浪费。

自1999年以来，美国、丹麦、中国等陆续发布预防应激性溃疡指南[12-16]，指出应激性溃疡的危险因素包括机械通气、凝血机制障碍、严重颅脑脊髓损伤、重大手术等。

鉴于抑酸药的过度预防使用，有必要对外科医生开展认知度的调研，了解外科医生对围术期抑酸药预防SU相关的认知与临床应用现状，将目前预防用药可能存在的问题向监管机构反馈，从而通过有针对性的培训和再教育，提高抑酸药的合理预防应用水平。目前国外尚无针对围术期患者的外科医生多中心大样本调研，本项研究正是为了填补这一空缺。

1 方法

1.1 研究对象本调研采取自愿参加的方式，共10城市29家医院1 372名外科医师参与本次调查。

1.2 调查方法采取横断面现场调查的方法开展调查，调查员为各医院临床药师，经统一培训后，向接受调查的医师具体说明调查的目的及意义后逐一发放统一的纸质版问卷，由医师独立答题，答题时不得查阅有关资料(包括教科书、期刊、电子设备等)，无记名，不给任何暗示，现场作答，确保问卷填写完整(无多选少选)后，当即回收。

1.3 问卷设计

1.3.1 参照国外相关调研问卷、预防应激性溃疡相关文献，并结合我国临床实际情况，由首都医科大学宣武医院流行病学专家、临床药师组成的团队自行设计调查问卷。

1.3.2 在预调查后对问卷进行修订，保证问卷重复作答时结果的稳定性；同时衡量问卷各小题是否能够准确反映评价目的和要求。

1.3.3 调查问卷由闭合性问题、评分题、多项选择题组成，共28道题，其中闭合性问题由单选题和李斯特量表评分题组成。

1.4 调研内容

1.4.1 一般资料包括医院级别、是否教学医院、科室、性别、学历、职称6项内容。

1.4.2 应激性溃疡高危因素知识得分包括9个条目，答对1题计1分，满分为9分。

1.4.3 是否参加过SU培训、知识获取途径、预防SU指南了解程度。

1.4.4 围术期使用抑酸药预防SU的态度围术期预防SU主观原因、术后出院带抑酸药原因，根据李斯特五分量表制定(1-很不赞同，5-很赞同)，选择4或5代表医生认同此观点，选择3或1、2代表中立或不认同此观点。

1.4.5 围术期使用抑酸药预防SU的处方行为习惯围术期患者应用抑酸药预防SU比例、术后出院患者带抑酸药比例、有未用抑酸药但患者出血的经历(1条目)及有未用抑酸药被上级医生批评的经历、停药时机、常用的抑酸药、给药途径及用法用量。

1.5 终点指标

1.5.1 SU高危因素知识掌握程度得分≥5分者为知识掌握程度高，<5分者为知识掌握程度低。

1.5.2 PPI安全性知识掌握程度得分≥5分者为知识掌握程度高，<5分者为知识掌握程度低。

1.5.3 开药频率问卷中“您大约为多大比例围术期住院患者开具抑酸药预防SU”，将>40%的医生归为开药频率高组，将<40%归为开药频率低组。

1.6 统计学方法

1.6.1 数据录入各分中心采用Excel 2010分别录入数据，总中心2名药师采取背对背的方式，分别二次核对纸质版和分中心返回数据。

1.6.2 统计分析采用SPSS统计软件统计分析。计数资料以百分率(%)表示，率的比较采用χ2检验。处方行为影响因素分析采用Logistic回归分析，排除潜在的混杂因素后，筛选出对医生开药频率高低有显著影响的因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料总共发放问卷1 374份，收回1 374份，其中1 351份填写完整，问卷有效率为98%。1 351名被调研者(182名女性和1 169名男性)中多来自三级医院(91.27%,n=1 233)，教学医院(93.78%,n=1 267)，有硕士以上学历(74.24%,n=1 003)，职称为主治医师或住院医(74.91%,n=1 012)。

2.2 预防应激性溃疡相关知识掌握情况

2.2.1 SU危险因素知识答题情况 SU危险因素知识得分的统计方式：问卷共设计了9个问题，答对1题为1分，总分为9分，定义≥5分为高分组，定义<5分为低分组。SU危险因素9个问题中，近1/4的医生未答对任何问题，19.76%医生答对3或4个问题，23.02%和27.98%答对2或1个问题，仅6.59%的医生答对5个以上。其中手术时间>4 h的风险因素认知度最高，88.16%的医生误将胃食管反流病史作为风险因素。可能导致SU的6项危险因素中，回答正确率为80%～98%，但对限定条件回答的正确率仅为13%～29%。见表1。

2.2.2 SU危险因素知识掌握情况影响因素分析对SU危险因素知识掌握程度进行Logistic回归分析，纳入变量教学医院、医院等级、科室、职称、性别、培训、了解指南、知识获取途径(经验交流、参考资料、继续教育)。多因素分析结果显示，教学医院、医院等级和科室3个变量有统计学意义。结果显示，教学医院知识掌握程度高于非教学医院，三级医院高于二级医院，阅读指南的医生高于未阅读过的医生，骨科、泌尿外科、神经外科医生知识掌握程度不高，低于心胸外科和普通外科。

知识掌握程度方面二级医院高于三级医院(OR=3.175,95%CI=1.876，5.374，P<0.001)，教学医院高于非教学医院(OR=2.050，95%CI=1.019,4.122，P=0.011)。见表2。

2.3 处方行为分析 1 351名外科医生中，1 265名医生回答了“您大约为多大比例的围术期住院患者开具抑酸药预防SU”这一问题，86名医生未回答。其中围术期使用抑酸药预防应激性溃疡处方率为0～20%的医生有147名(11.62%)，处方率为20%～40%的医生有300名(23.87%)，处方率为40%～60%的医生有282名(23.08%)，处方率为60%～80%的医生有250名(20.08%)，处方率为80%～100%的医生有256名(21.34%)。将处方率高于40%定义为高处方行为，则816名(64.51%)医生存在高处方行为，449名(35.49%)医生存在低处方行为。

表1 SU危险因素知识答题结果

注：a.50 mg/d甲泼尼龙的等效剂量；①～⑥为正确危险因素，⑦～⑨为错误危险因素

多因素Logistic回归分析结果显示，医生学历、教学医院、认为药物预防应激性溃疡几项内容很有意义，认为预防用药是开药习惯、担心出血被投诉与高处方行为相关。与本科(包括大专)学历相比，博士的开药频率高(OR=1.650，95%CI=1.155,2.357，P=0.006)，与非教学医院相比，教学医院开药频率高(OR=1.903，95%CI=1.138,3.182，P=0.014)。此外，认为药物预防应激性溃疡很有意义、认为预防用药是开药习惯、担心出血被投诉也与高处方行为有关。故医生的主观态度对高处方行为的影响很大。见表3。

3 讨论

从本调研结果来看，仅少数医生对SU影响因素知识掌握程度好。1994年一项多中心前瞻性研究显示，机械通气(>48 h)和凝血障碍是应激性溃疡出血的独立危险因素。目前国内外应激性溃疡相关指南均认可的其他SU危险因素还有：脊髓损伤、颅脑损伤(GCS评分≤ 10)、 1年内的消化道出血史，严重烧伤、菌血症、部分肝切除、肝肾移植、多发外伤(ISS≥16)、ICU>1周、便潜血≥6 d和大剂量糖皮质激素等[17-20]。

医生对正确的SU危险因素的限定条件知识较薄弱，故对医生的培训除了告知危险因素，还应重点告知限定条件。关于错误的SU危险因素，应明确告知医生不应该使用，尤其是有胃食管反流病史的患者。

表2 SU危险因素知识掌握程度高低的影响因素分析

表3 处方行为的单因素和多因素Logistic回归分析

医生认知度Logistic回归分析证实，教学医院、医院级别、科室、阅读过指南均为其独立影响因素。二级医院、非教学医院、针对性科室(骨科、泌尿外科、神经外科)外科医生需加强相关培训。

大多数医生都知晓机械通气和凝血障碍者两项SU的独立危险因素，但是只有1/5的医生能正确回答两项因素分别的限定条件。本调研题目中设置的其他SU危险因素的正确选项也出现相似的答题情况。故可以推测由于医生对SU用药适应证的具体条件掌握程度低，在一定程度上可能导致过度预防用药。另外，对于本调研题目中设置的SU危险因素的错误选项，如胃食管反流病史、肿瘤、恶心呕吐，高达88.16%、76.61%和72.46%的医生认为是危险因素。故从某种程度而言，医生对SU用药适应证不明确。可能导致虽然无用药指征但是预防应用抑酸药，这不仅增加了患者的经济负担，还可能增加抑酸药不良反应的风险。

本调研结果显示，教学医院应激性溃疡危险因素高分组占比高于非教学医院，可能由于教学医院相关医学培训多，医生的相关知识掌握程度高。这一结果与国外一项针对教学医院与非教学医院的回顾性研究结果相同。该研究结果显示，平均有39%的PPI处方使用合理(教学医院为50%，非教学医院为29%)，在不合理的PPI处方中，预防消化道出血是首要适应证，平均占比为82%(教学医院为63%，非教学医院为96%)[21]。本调研还发现，二级医院应激性溃疡危险因素高分组占比高于三级医院，故二级医院SU危险因素知识掌握程度高于三级医院。进一步分析数据可知，三级医院总体得分高于二级医院，但是高分人群占比低于二级医院。由于二级医院人数仅占8.73%，样本量小，故可能导致研究结果的偏移，此结果有待商榷，有待今后扩大二级医院的样本量做深入调研。

高处方行为Logistic回归分析证实,教学医院、学历、认为药物预防SU很有意义、认为预防用药是开药习惯、担心出血被投诉均为高处方行为的独立影响因素。其中担心出血被投诉与国外一项针对ICU医生的调研结果一致[22]。与本科学历相比，博士学历的医生存在高处方行为。医生主观态度很大程度上影响其处方行为，应加强相关培训。

多项研究结果显示，15.85%～30.95%医生围术期应用抑酸药预防SU，个别研究预防用药率高达45.2%和85.71%。其中仅12.7%～40.33%患者围术期预防用药合理。从本研究结果来看，64.51%的医生存在过度用药的处方行为。尽管很难准确推断医生处方行为的原因，但是可从本调研的结果得出一些设想。

首先，心胸外科、神经外科、普通外科医生开药频率高。如很多心胸外科手术对患者的创伤较大，手术时间长，术中出血量大，若术后需要服用抗凝药或抗血小板药物，会增加消化道出血的风险。第二，医生认为其开药习惯影响了其处方行为。本研究中，医生的应激性溃疡危险因素知识掌握程度很低，故可推断很多医生对于预防应激性溃疡的适应证不知情或不了解，89.05%的医生获取知识来自经验交流，例如与同级医师沟通，向上级医师咨询等。

从本调研来看，医生应用抑酸药预防SU绝大多数选择PPIs而非H2RAs，尤其是奥美拉唑(84.54%,1 137例)、泮托拉唑(67.81%,912例)，这与目前国内外预防用药现状相似。2013年一项大样本观察性研究结果显示，PPIs的使用率已经从1998年的3%、2002年的23%升至70%[23-25]。最近一项11个国家97个ICU的研究结果显示，66%(64/97)的ICU选择PPIs作为首选药，仅31%(30/97)的ICU选择H2RA作为首选药[26]。预防应激性溃疡出血应维持胃内pH>4，而PPI抑制胃酸能力优于H2RA，故可能导致PPIs的使用量逐年上升。

本研究为中国首次多中心大样本外科医生调研，并且分析了外科医生应激性溃疡危险因素认知度和处方行为的影响因素。但是，本研究仍然存在局限性，因为本调研采取医院自愿参加的方式，故调研地区分布不均衡，此外，调研问卷参考国外问卷的方式自行设计，虽然问卷设计有流行病学专家的参与，但此问卷的信度和效度并未经过验证，可能导致结果的局限性。

本研究问卷设计问题如下：①处于对多个调研目的的考虑，本问卷由多个部分组成，并非完全采用李斯特量表，故无法进行信度和效度检验；②只针对医生使用抑酸药预防应激性溃疡的原因(5个条目)、选药原因(6个条目)方面，采用李斯特量表对每个条目进行打分；③调研问卷参考国外问卷，并由我院流行病学专家对问卷真实性和可行性方面进行修订，且在大规模调研前进行了本院的预试验，从一定程度上保证问卷的信度和效度。