消化道类癌的诊治进展

王飞，武健

（皖南医学院弋矶山医院胃肠外科，安徽 芜湖 241001）

类癌（carcinoid）是一种生长缓慢的神经内分泌肿瘤，在组织学上似癌的形态，但生长缓慢，较少转移，故又被称为类癌瘤（carcinoid tumors）［1］。因其能分泌多种肽类和生物胺（如5-HT、组胺、缓激肽等），常能引起类癌综合征，临床表现与生物学特性因其发生部位而异。消化道是类癌的好发部位，近年来出现将其改称为胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinalneuroendocrine neoplasms，GI-NENs）的趋势，类癌作为GI-NENs的同义词，仍被应用［2］。近年来，类癌的发病率逐年升高，据统计，人群中类癌的发病率为（1～4）/10万人［3］。从传统的手术治疗，到目前的内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），消化道类癌的诊治水平得到了显著提高，本文就近年来消化道类癌的诊治进展进行综述。

1 消化道类癌的分类

消化道类癌可发生于消化道的各个部位，尤其以阑尾、直肠、回肠好发。当前根据类癌的发生部位，可将类癌分为胃类癌、小肠类癌、结直肠类癌、阑尾类癌、胰腺类癌等；根据类癌的组织学特征，可将类癌分为典型类癌和非典型类癌［4］；根据分化程度的不同，可将消化道类癌分为高分化、中分化、低分化；根据是否具有激素综合征的临床表现，可将类癌分为功能性类癌和非功能性类癌［5］。

2 消化道类癌的诊断

目前消化道类癌的诊断主要依靠实验室检查、影像学检查、内镜、病理学及免疫组化检查。

2.1 实验室检查 对于考虑消化道类癌的患者，实验室检查能为诊断消化道类癌提供重要依据。对于诊断消化道类癌最有意义的实验室检查主要包括嗜铬粒蛋白A（CgA）和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）的检测。CgA和5-HIAA水平也可以监测消化道类癌的治疗效果，并且可以预测患者的预后［6］。此外，对于不同的研究人群，CgA的灵敏度范围为60%～90%，特异性＜50%，且在不同测定方法中CgA水平存在着一定的差异，因此CgA水平诊断类癌尚存在一定的局限性［7］。5-HIAA是一种血清素代谢产物，在尿液中排泄。在正常受试者中，大约有1%的膳食色氨酸转化为5-羟色胺，然后代谢成5-HIAA。在类癌综合征患者中，色氨酸转化的5-羟色胺可以增加大约70%，导致尿5-HIAA排泄增加［8］。对于分泌激素的有症状的类癌患者，特殊的生化检查如血清钙、甲状腺功能检测（TFTs）、甲状旁腺素（甲状旁腺激素相关蛋白）、降钙素、催乳素、AFP、β-HCG等对诊断具有重要意义［9］。

2.2 影像学检查 消化道类癌的影像学检查具有多样性。普通的消化道造影检查能发现一些类癌伴有溃疡的病变组织，其在X线上表现为充盈缺损及龛影。全腹部CT平扫和增强也能对类癌的诊断提供重要的参考价值，类癌在CT上表现多样，往往缺乏特征性征象，可仅仅表现为局部增厚或软组织肿块影。对于早期类癌，CT平扫的平均敏感性为73%，对于类癌伴肝转移患者，CT的敏感性为80%，肝转移和肝外转移的CT敏感性为75%［10］。CT能明确类癌分期，有助于治疗方式的选择。与腹部CT检查比较，腹部MRI检查对发现类癌伴肝转移患者具有更高的敏感性和特异性。Dromain等［11］通过对64例类癌患者中40例肝转移患者的研究发现，MRI较CT在发现类癌伴肝转移患者上更具有优势。对于一些CT较难定性的病灶，MRI检查有利于进一步定性诊断。近年来，随着DWI的应用发展，DWI已广泛应用于腹部疾病的诊断，此外还可以判断肿瘤的治疗效果［12］。腹部超声不适用于胃肠道或者肠系膜病变的检查，现主要应用于较固定的实质脏器，如胰腺、肝脏类癌的检出［13］。生长抑素受体闪烁成像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）等新技术也逐渐用于类癌的检查中［14］。正电子发射显像（Positron Emission Tomography，PET）已经成为核医学中主要的成像方法之一，采用正电子发射体68Ga标记各种生长抑素类似物对于类癌的敏感度及特异性较高，对于类癌的早期发现具有重要意义［15］。

2.3 内镜检查 随着诊疗技术的进步与内镜的发展，超声内镜（EUS）、胶囊内镜（VCE）、NBI、双气囊或单气囊小肠镜（DBE/SBE）、共聚焦显微内镜（CLE）等新型内镜方法或技术逐渐用于类癌的诊断中。常规的内镜及活检有助于早期识别和诊断类癌，应用于消化道类癌最多的内镜诊断方法是超声内镜，较传统的内镜检查相比，超声内镜对一些表面光滑平整的类癌的诊断更具有优势。超声内镜有助于确定类癌浸润深度及局部淋巴结有无转移等，以此可明确类癌的分期，有助于手术方式的选择。术前使用超声内镜检查也可同时判断内镜下切除病变组织的可行性，从而避免不必要的外科手术治疗［16］。小肠镜虽然能检出部分位于上段空肠的病变，但对整个小肠的检查存在不足，此时可应用胶囊内镜。胶囊内镜能弥补普通小肠镜的缺陷，对于小肠疾病具有较好的诊断价值，对于诊断小肠肿瘤具有较高的敏感性［15］。因此对于小肠的类癌患者，选用胶囊内镜作为诊断方法也是可行的。

2.4 病理学检查及免疫组化 病理学检查及免疫组化是确诊消化道类癌的方法。病理学诊断主要依据典型类癌具有的以下4 项特征［17］；（1）类癌的形态学依据；（2）核分裂象＜2/10 HPF，（3）缺少坏疽；（4）直径≤0.5 cm；非典型类癌具有以下3项特征：（1）类癌的形态学依据；（2）核分裂象≥ 2/10 HPF，同时＜10/10 HPF；（3）区域性凝固性坏疽。对于有些类癌，如胃类癌，其内镜表现及临床表现往往酷似胃癌，内镜检查无法明确诊断，此时内镜活检才是确诊方法。类癌在光学显微镜下可见为圆形、卵圆形或多角型细胞，胞浆较丰富，染色质分布均匀，核分裂象少，无明显核仁，癌细胞呈岛屿样、小梁状、腺样、条索样、菊型团样、未分化型或混合型排列，部分类癌细胞成嗜银染色［18］。Ki-67是反映细胞增殖的核抗原，与体内多种肿瘤的组织分化及转移浸润有关，其反映肿瘤的预后［19］。Ki-67可通过免疫组化方法测得，国内外对于Ki-67在消化道类癌的研究不多，Grimaldi等［20］研究表明，在直肠类癌的患者中，Ki-67水平与其预后密切相关，因此可通过免疫组化方法测得Ki-67水平作为判断类癌预后的指标。

3 治疗

3.1 手术治疗 由于类癌对放化疗不敏感，手术

是消化道类癌根治的主要治疗方法。手术多用于直径大于2 cm的类癌，手术方式与消化道类癌的发病部位有关。手术方法可分为3类［21］：以姑息性切除为主要目的手术；区域性或远处转移性外科手术；以解除患者临床症状为主的手术。然而，根治性手术通常是不可行的，因为有一半的患者在明确诊断时，已经发生了转移性疾病，在这些患者中，往往需行姑息性手术切除或切除原发肿瘤，但是肿瘤的位置及其是否侵犯周围组织对于治疗方案的选择同样具有重要的参考意义。通常至少90%的肿瘤切除需要达到症状控制，这可能会减少生物活性物质的分泌［22］。然而，大约60%的患者术后出现复发的症状，其5年生存率或局部或区域转移率可达35%～80%［23］。Coan等［24］通过对4 853例转移性类癌患者中的33%的患者行手术治疗，19%行原发灶切除术，6%行转移灶切除，8%行原发病灶和转移性同时性切除；研究发现没有手术的患者的5年生存率为5%，行原发灶切除术或行转移灶切除术的5年生存率为28%，同时行原发灶切除及转移灶切除的5年生存率为46%。由此可见，对于转移性消化道类癌，手术切除能够明显延长患者的生存时间。根据2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识，对于伴有肝脏转移的消化道类癌的治疗，若为单叶或者局限性肝转移患者，可行局限性切除术，若存在明显手术禁忌证，可行射频消融术（RFA）或TACE术；对于双叶复杂的肝转移患者，则可分期行肝切除术，若存在明显手术禁忌证，则可行TACE治疗；对于弥漫的肝转移类癌患者，可使用SSA（IFN）等化疗，或使用舒尼替尼、依维莫司、PRRT等药物；对于特殊筛选的患者，有条件者可行肝移植术［25］。

3.2 内镜治疗 近年来，消化道类癌的内镜治疗发展迅速。从传统的普通圈套器电切术到新近的内镜黏膜切除术（EMR）、内镜下多环套扎黏膜切除术（EMR-L）、透明帽负压吸引切除（EMRC）、分片黏膜切除术（EPMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）。ESD是在内镜黏膜切除的基础上使用内镜下专用高频电刀及其他辅助设备对消化道早期肿瘤进行切割、剥离的一项新技术。EMR最初为黏膜剥脱活检术，主要是对常规活检难以确诊的病变进行大块活检的方法，后来逐渐运用于消化道早期肿瘤的切除［26］。较ESD相比，EMR具有操作简单、风险小、时间短、术后并发症少等特点，能切除直径小于1.5 cm的病灶。对于胃类癌，其发生多侵犯胃的黏膜下层，传统的EMR难以完整切除病变组织，Sato等［27］选取了1998年至2011年间的12例胃类癌患者，共有13处病变组织，1处病灶侵犯黏膜层，12处病灶侵犯黏膜下层，其中6处使用EMR治疗，7处使用了ESD切除，所有的病灶在组织学上分级都是G1（即为分化好的类癌），结果发现所有组织在使用内镜切除后，水平切缘未见肿瘤残留；然而，在使用EMR治疗类癌后，有4例患者出现切除组织的纵切缘见类癌残留，使用ESD切除治疗组并未出现类癌残留的现象。传统EMR的内镜治疗是直肠类癌的首选，然而，组织学上直肠类癌多分布于黏膜下层，EMR不能完整将其切除，ESD较EMR在治疗直肠类癌上更具有优势［28］。Zhong等［29］对ESD和EMR的疗效和安全性进行了系统回顾和Meta分析，研究发现ESD比EMR在完整切除率上更加有效（OR=0.29，95%CI：0.14～0.58，P=0.000），因此ESD是治疗直肠类癌更好的方法。Niimi等［30］也认为ESD在完整切除率上较其他的内镜更具有优势。

3.3 药物治疗 近年来，随着类癌研究的不断深入，更多的新药应用于消化道类癌的治疗，包括对类癌综合征的治疗。2017年2月美国FDA已通过telotristat ethyl（特罗司他乙酯）新药申请，telotristatethyl是首个被批准用于类癌综合征的口服治疗药物。对于消化道类癌，尤其是胃肠胰的类癌，目前新兴的治疗方案包括生长抑素类似物、放射性标记的生长抑素类似物、mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）、酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等［31］。（1）生长抑素类似物：生长抑素类似物具有多种作用，应用于消化道类癌主要是由于其具有抗肿瘤及改善临床症状的作用。临床上常用的生长抑素类似物主要是奥曲肽长效制剂（Octreotide LAR）和兰瑞肽（Lanreotide）。奥曲肽长效制剂能明显改善消化道类癌引起的临床症状，包括皮肤潮红、腹泻、心脏症状及哮喘等，当然在应用生长抑素类似物治疗类癌综合征的同时，会出现各种副作用，如腹胀恶心、腹部不适、痉挛、稀便、轻度脂肪痢和胃肠胀气，但这些副作用往往在第一周内可自行消退［32］。有研究表明，兰瑞肽可显著延长转移性GI-NENs的无进展生存期［33］。对于一般耐受性良好患者，奥曲肽可用于治疗类癌综合征［34］。（2）靶向治疗：近年来，消化道类癌的靶向治疗方案主要包括使用依维莫司以及依维莫司和奥曲肽的联合使用。有研究表明，依维莫司联合奥曲肽使用，与安慰剂（placebo）联合奥曲肽相比，改善了与类癌综合征相关的晚期神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期［35］。mTOR通路可调节细胞的生长、增殖、代谢以及血管生成［36］。依维莫司作为mTOR抑制剂的代表药物，通过抑制mTOR通路的激活来抑制肿瘤细胞的生长、增殖，从而发挥抗肿瘤作用，达到治疗消化道类癌的目的。

4 预后

有研究认为消化道类癌的预后取决于类癌大小及是否出现转移；一般来说，直径＜1 cm的类癌很少转移，仅约2%；1～2 cm者有50%发生转移［37］；大于2 cm且有肝转移的患者，5年生存率为43%［38-40］。对类癌的流行病学研究发现，相同位置的类癌较腺癌的预后更好，在某些国家，阑尾是女性类癌最好发的部位，5年生存率最高的类癌发病部位是直肠和阑尾，但是发生于小肠和胰腺的类癌患者的生存率较低［41］。

综上所述，消化道类癌的确诊主要依靠内镜检查及病理诊断，手术是治疗类癌的主要方法，对于伴有肝转移的类癌患者，TACE及射频消融也是可行的治疗方法。随着对靶向药物的研究，依维莫司等药物逐渐用于消化道类癌的治疗中。随着对消化道类癌研究的不断深入，更多更有效新药也将逐渐用于消化道类癌的治疗。同时，还需要进一步的研究来明确遗传及环境因素对于消化道类癌的预后是否有直接影响。

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