特发性肺纤维化治疗的研究进展

杨凤，金艺凤

（皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽 芜湖 241001）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进展的肺间质疾病，其自然病程是可变的，临床特点是呼吸困难和肺功能进行性恶化，主要表现为生活质量下降、预后差［1］，中位生存期为 2.5～5 年［2］。IPF多见于中老年患者，局限于肺部［3］。IPF传统药物治疗的疗效欠佳。近年来，随着对IPF发病机制的深入研究，吡非尼酮、尼达尼布等许多类似药物已被开发用于IPF的临床治疗，但其成本效益高，不良反应发生率较高，使得IPF药物选择面较窄。因此针对IPF不同靶点的药物逐渐成为研究热点。以下就IPF的治疗方法进行综述。

1 非药物治疗IPF

1.1 肺康复训练 肺康复训练包括有氧训练、强度和柔韧性训练，以及心理支持等［1］。另有一些方案还包括呼吸肌训练或呼吸练习，对于干预IPF具有安全性和有效性。完成短期干预的患者表现出运动能力、呼吸困难和生活质量的改善［4］。大多数IPF患者的通气模式也是异常的，其标志性的临床症状是运动反应中动脉氧压和动脉血氧饱和度的下降，主要与肺换气功能异常、氧气扩散限制和低混合静脉氧含量有关［1］。其次，IPF的另一主要特征是运动不耐受，与严重的职业性呼吸困难和疲劳以及生活质量不良有关。IPF患者的峰值摄氧量（VO2max）和6分钟步行距离（6MWD）呈明显降低；运动训练干预后，IPF患者的运动耐力时间、最高工作效率、6MWD、增量穿梭行走测试（ISWT）距离均显著增高［4］。然而，虽然在研究中持续证明了IPF患者进行运动训练的优点，但仍需进一步研究康复训练治疗IPF的基本机制和最佳方案变量等问题。

1.2 肺移植 肺移植是一个既定的慢性肺疾病的治疗选择。Rubin等［5］对44例行单肺移植的IPF患者进行回顾性研究发现，移植后第1个月，IPF患者肺功能指标——用力肺活量（FVC）和第一秒用力呼气容积（FEV1）平均增长12%，移植1年后，肺功能仍持续改善。Schaffer等［6］对4 134例进行肺移植的IPF患者进行分析（2 010例单肺移植和2 124例双肺移植），发现双肺移植比单肺移植具有更高的移植生存率（65.2个月vs 50.4个月）。肺泡Ⅱ型（ATⅡ）细胞在成年肺中充当祖细胞，有助于肺损伤期间的肺泡修复，气管内ATⅡ细胞移植可降低肺纤维化，Serrano-Mollar等［7］对16例经纤维支气管镜进行ATⅡ细胞气管内移植的患者研究发现，ATⅡ细胞气管内移植后随访12个月未发生明显不良反应，肺功能、呼吸系统症状和疾病程度没有恶化，具有较好的安全性和良好的耐受性。这项研究为设计临床试验研究ATⅡ细胞在治疗IPF中的有利作用提供了较好的前提。肺移植仍存在许多缺点，包括捐助机构的供应有限，永远存在的风险感染和排斥，以及终身需要免疫抑制剂治疗。

2 药物治疗IPF

2.1 吡非尼酮（Pirfenidone） 吡非尼酮是一种具有抗纤维化、抗炎作用的小分子化合物，具有抑制成纤维细胞增殖、减少细胞和组织纤维化，以及改善肺功能下降的作用。通过CAPACITY［8］和ASCEND［9］的大量临床研究数据表明吡非尼酮具有良好的耐受性，可降低IPF疾病进展，改善肺功能。Noble等［10］对吡非尼酮治疗IPF的Ⅲ期临床试验数据进行评估分析，1 247例患者随机分配到口服吡非尼酮组（2 403 mg/d）或安慰剂组，1年后发现，口服吡非尼酮可使FVC下降10%以上或死亡的患者比例降低至43.8%，同时也可提高无进展生存期和6MWD，并改善呼吸困难；虽然胃肠道和皮肤相关的不良反应在吡非尼酮组较常见，但其很少导致停药。英国一项评估吡非尼酮治疗IPF的临床成本效益的Meta分析，研究者设计了一个捕捉成人IPF病情变化的马尔可夫模型，观察其疗效，包括死亡率、肺功能下降、急性加重、严重不良反应、耐受性等，结果表明，与安慰剂相比，吡非尼酮能显著减缓肺功能下降，但其成本效益也相应较高［11］。

2.2 尼达尼布（Nintedanib） 尼达尼布是一种有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可靶向血小板来源生长因子受体（PDGF）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子（VEGFR），通过竞争性结合这些受体的ATP结合位点，从而干扰IPF患者肺成纤维细胞的增殖、迁移和分化，对IPF具有较好的临床治疗效果［12-13］。INPULSISON试验纳入INPULSIS试验90%以上的IPF患者，中期分析数据显示，服用尼达尼布的IPF患者第48周的FVC与基线水平之间的变化，和INPULSIS®试验中患者第52周时FVC的变化具有可比性，这为尼达尼布可以长期维持患者的病情进展缓慢提供了进一步的证据。分析结果同时显示，对于曾接受抗酸剂、糖皮质激素等常规治疗的患者，尼达尼布的使用仍具有持续的获益，表现为FVC年均下降值降低。INPULSIS-ON试验中没有新的安全事件发生。最常见不良反应——腹泻的发生率为64%，其中只有5%的患者因该不良反应停药［14］。

2.3 西地那非（Sildenafil） 西地那非是磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，可降低肺动脉阻力，改善肺循环血流动力学指标［15］，可抑制肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞向间质细胞转化［16］，具有抗收缩、抗重塑作用。IPFnet委员会相关研究人员进行了双盲随机安慰剂对照试验，将180例IPF患者随机分为口服西地那非组和安慰剂组（1：1），在最初的12周内，口服西地那非组改善6MWD超过20%的患者（10%）与安慰剂组（7%）相比无显著差异，但口服西地那非在动脉氧合、CO弥散系数、呼吸困难程度和患者生活质量方面均呈显著有利作用，并且2组的严重不良事件没有显著差异［17］。

2.4 N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine） N-乙酰半胱氨酸是一种广泛使用的黏液溶解剂，可直接清除蛋白质自由基，具有抗凋亡和保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤的作用，可缓解氧化应激过程，可通过降低TGF-β1水平，抑制TGF-β1的致纤维化作用，改善IPF患者肺功能［18-19］。Okuda等［20］进行了一项单中心、单向、前瞻性临床试验，共纳入28例IPF患者，每例患者每日2次吸入352.4mg N-乙酰半胱氨酸，治疗前呼吸功能参数的平均值如下：FVC为2.27 L、FVC%为76.2%；吸入N-乙酰半胱氨酸26周后，FVC下降程度显著低于治疗前；将患者分为FVC下降程度≥100 ml组和＜100 ml组，发现吸入N-乙酰半胱氨酸对降低FVC下降程度≥100 ml组的疗效更好；并且轻中度IPF患者对N-乙酰半胱氨酸耐受性良好。

2.5 靶点药物 最近几年，多项试验均观察到肺纤维化发病机制中有多个起关键作用的因子。FG-3019是人源单克隆抗体，可靶向结缔组织生长因子（CTGF），CTGF是肺纤维化发病机制的关键因子，FG-3019可降低组织内CTGF有效水平，进而降低促纤维化因子水平［21］。Raghu等［21］为评估FG-3019治疗IPF的安全性、耐受性、有效性，进行了Ⅱ期临床试验，最终纳入89例IPF患者，每3周静脉注射1次15 mg/kg或30 mg/kg FG-3019，结果表明在48周的治疗期，35%患者能改善或稳定网状纤维，肺纤维化降低的患者其平均FVC改变增加（+40 ml），患者有轻度不良事件和典型严重不良事件，说明FG-3019具有良好的安全性和耐受性，肺纤维化的改变伴随着肺功能的改善，但FG-3019治疗IPF目前仍处于临床试验阶段。

MicroRNA（miRNA）是具有调控作用的非编码RNAs，成熟的miRNA通过碱基互补配对原则特异性识别并结合靶mRNA的3’UTR，并指导沉默复合体降解靶mRNA或者抑制靶mRNA的翻译［22-24］。Ge等［25］研究表明，miR-323a-3p 在 IPF患者中显著下调，抑制miR-323a-3p能增强博来霉素（BLM）诱导的小鼠的肺纤维化，而miR-323a-3p过表达则能抑制小鼠的肺纤维化，其作用机制是miR-323a-3p作为关键调控因子，参与调控多种促纤维化信号通路，即miR-323a-3p可直接靶向TGFA和SMAD2，从而抑制TGF-α和TGF-β信号通路；还可降低caspase-3的表达，从而抑制程序性细胞死亡；上皮细胞过表达miR-323a-3p还可降低成纤维细胞中基质蛋白的表达。

2.6 抗酸药物 在临床中研究者观察到已超过90%的IPF患者有胃食管异常反流征象，最终发展成为肺纤维化。应用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺H2受体拮抗剂，可降低胃食管反流相关肺损伤的风险［26］。Kreuter等［27］对抗酸治疗对IPF患者疾病进展的影响进行了研究，纳入来自于吡非尼酮治疗的3个试验（CAPACITY 004、CAPACITY 006和 ASCEND）的安慰剂组中的共624例IPF患者，其中291例接受抗酸治疗，333例没有接受抗酸治疗。在52周时2组患者的疾病进展没有显著差异；全因死亡率、IPF相关的死亡率、FVC%下降≥10%患者比率、FVC平均变化、6MWD、入院率、不良事件发生率在2组间均没有显著差异，然而，抗酸治疗的IPF患者的整体感染率和肺部感染率均显著高于非抗酸治疗组，研究结果表明抗酸治疗不能改善IPF患者的预后，并且可能潜在地增加晚期IPF患者感染的风险。

2.7 二甲双胍（Metformin） 二甲双胍是一种双胍类抗糖尿病药物，其药理作用是通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）来介导的。Sato等［28］利用TGF-β诱导的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的体外模型和BLM诱导的小鼠肺纤维化模型来研究二甲双胍的抗纤维化作用，研究表明二甲双胍介导的AMPK的激活可抑制TGF-β诱导的NOX4的表达，进而抑制肌成纤维细胞中TGF-β诱导的肌成纤维细胞分化，NOX4是TGF-β诱导ROS产生的关键因子，NOX4介导的ROS的产生对于TGF-β诱导的SMAD磷酸化和肌成纤维细胞分化至关重要；二甲双胍还可显著抑制BLM诱导的小鼠肺纤维化；以上结果表明二甲双胍可作为一种有前景的治疗IPF的抗纤维化药物。Choi等［29］利用BLM诱导的小鼠肺纤维化模型，将62只小鼠分为5组：对照组、二甲双胍组（100 mg/kg）、BLM组、BLM联合50 mg/kg二甲双胍组和BLM联合100mg/kg二甲双胍组，从第1天开始每天口服1次二甲双胍，结果表明与BLM组相比，BLM联合二甲双胍组（50或100mg/kg）支气管肺泡灌洗液（BALF）中的炎症细胞显著较少，二甲双胍处理的小鼠的胶原蛋白、胶原蛋白-1、前胶原蛋白、纤连蛋白、TGF-βmRNA水平均低于BLM组，并且二甲双胍可显著降低小鼠肺纤维化程度；以上结果表明二甲双胍可以降低BLM诱导的肺纤维化小鼠的肺部炎症和肺纤维化程度。

2.8 糖皮质激素（Glucocorticoid） 糖皮质激素是机体应激反应中最重要的调节激素。在原发性肺成纤维细胞和内皮细胞中，糖皮质激素通过肺部TGF-β信号传导来影响成纤维细胞［30］。2016特发性肺纤维化诊断和治疗专家共识中不推荐使用泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗稳定期的IPF［26］。有研究发现糖皮质激素联合其他多种药物治疗稳定期的IPF能获得良好的效果，钟春蕾等［31］对N-乙酰半胱氨酸、大环内酯类联合糖皮质激素用于治疗IPF进行了研究，纳入初次确诊为IPF的患者142例，IFP急性加重期症状缓解后出院，随机分为2组，研究组口服

泼尼松片或其他（甲泼尼龙片）等效的糖皮质激素药物，同时口服罗红霉素片300mg/d或阿奇霉素分散片0.25 g/d，N-乙酰半胱氨酸片1 200mg/d。对照组仅口服相同剂量的泼尼松或其他等效剂量糖皮质激素，结果表明，此3类药物联合治疗能明显降低IPF患者呼吸困难指数，提高生活质量评分，且较糖皮质激素单独用药组有更高的痊愈率和有效率。

2.9 沙利度胺 沙利度胺是一种具有免疫调节作用的小分子，目前被批准用于治疗红斑麻风病的并发症和多发性骨髓瘤，以及皮肤性疾病如白塞病、红斑狼疮和移植物抗宿主病。目前已有研究显示，沙利度胺可改善IPF患者的咳嗽和呼吸相关的生活质量。Horton等［32］进行了为期24周的双盲对照交叉临床试验，纳入24例患者（对生活质量造成不良影响且非由其他明确病因所致的IPF患者，均由肺CT或活检证实为IPF）：年龄≥50岁，IPF症状持续≥3个月但≤5年，咳嗽＞8周，且FVC%为40%～90%；所有患者被随机分入治疗组（睡前口服沙利度胺50mg，若2周后症状无改善，增至100 mg）和安慰剂组，结果表明，与服用安慰剂相比，服用沙利度胺可显著改善患者的咳嗽生活质量问卷（CQLQ）得分和咳嗽视觉模拟评分（P＜0.01），且接受沙利度胺治疗者的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分及症状部分和对日常生活影响部分得分均有改善。服用安慰剂和沙利度胺时不良反应发生率分别为22%和74%，服用沙利度胺的主要不良事件为便秘、眩晕和乏力。

3 小结与展望

IPF是一种预后不佳、慢性进展、自然病程可变的疾病。目前采取尽可能有效的IPF治疗方案至关重要。肺移植可以延长晚期IPF患者的生存期，但捐助机构的供应有限，存在感染和排斥的风险，以及终身需要免疫抑制剂治疗等问题，从而限制了其在临床上推广使用。其次，随着近年来多个IPF治疗相关的临床试验结果的公布，吡啡尼酮、尼达尼布、西地那非等药物均被证实可减缓IPF病情进展，降低患者呼吸困难指数，改善生活质量，为IPF的治疗带来了曙光。IPF未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点采用不同药物联合治疗，但上述研究仍处于临床或临床前期开发阶段，研究多在特定人群（肺功能轻中度损害的IPF患者）中进行的，其长远疗效及相关的不良反应也还需要进一步临床随访观察。

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