基因确诊肯尼迪病1例

赵志刚，李润辉

（沈阳医学院附属中心医院神经内科，辽宁 沈阳 110024）

患者，男，54岁，以“渐进性双下肢无力3年，加重伴言语不清2年”为主诉于2017年2月28日入院。患者于3年前无明显诱因自觉双下肢无力，走路有踩棉花感，蹲起费力，之后上述症状逐渐加重，蹲起困难，尚能走路，可自理。2年前患者出现言语不清，能听懂他人问话，能正确回答，偶有饮水呛咳。于当地医院就诊，行心肌酶谱检测示：肌酸激酶（CK）略高于正常，肌电图检查不除外肌源性损害，未系统治疗。为求进一步诊治来我院就诊。患者曾确诊过梅毒，并按医嘱治疗（具体不详），否认其他疾病史。已婚，无子女。其表兄于50岁前亦出现过类似症状，表现为双下肢无力，肌肉萎缩，未诊治，现尚可行走。

查体：神清，言语不清，构音障碍，问答合理，双侧瞳孔等大正圆，双眼球各方向运动充分，无面瘫，双侧面部肌肉轻度萎缩，软腭上举有力，伸舌居中，可见舌肌萎缩及肌束震颤；双上肢肌力基本正常，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力基本正常；双上肢轻度肌肉萎缩，双下肢肌肉萎缩，未见肌束震颤（自诉平素有肉跳感觉）。双侧感觉对称正常。四肢腱反射减弱，以双下肢明显，肱二头肌、肱三头肌腱反射减弱。男性乳房发育。

实验室检查：心肌酶谱：CK 728 U/L（40～200 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）27 U/L（0～25 U/L），乳酸脱氢酶（LDH）166 U/L（120～250 U/L）。空腹血糖6.36mmol/L（3.9～6.11mmol/L），糖化血红蛋白6.1%（4%～6%）。梅毒血清TPPA试验（+），梅毒快速血浆反应素（-）。性激素：正常。

影像学检查：头部MRI：双侧脑室旁白质小缺血灶；双侧脑室轻度扩张。颈椎MRI：C3-6间盘突出，颈椎退行性变。腰椎MRI：L4-S1间盘突出，双侧腰大肌改变。肺CT：双肺间质性改变；双肺局限性肺气肿；心包积液（少量）；双侧胸膜局限性增厚。

腰椎穿刺：脑脊液压力150 mmH2O；无色透明；蛋白定性（-）；细胞数：红细胞0，白细胞2×106/L。生化：蛋白 0.22 g/L；糖 3.2 mmol/L；氯 125 mmol/L；墨汁染色（-）；结核杆菌涂片（-）；肿瘤细胞（-）。心脏及肝、胆、脾、胰、双肾超声未见明显异常。肌电图：（1）左右腓总神经运动神经传导速度正常；左右胫神经运动神经传导速度正常，远端潜伏期延长；（2）左胫后神经感觉神经诱发电位未引出；左右腓肠神经、右腓浅神经感觉神经传导速度减慢；右尺神经感觉神经传导速度减慢；右正中神经感觉神经传导速度正常。

基因检测：Xq11-12雄激素受体（AR）基因第一外显子的CAG片段重复次数为48次。

该患者诊断为肯尼迪病（Kennedy's disease，KD），并给予甲钴胺、维生素B1、B12等营养神经治疗，给予康复训练，治疗效果不佳，嘱其定期随访。

讨论 KD也称做脊髓延髓肌肉萎缩症（spinaland bulbarmuscular atrophy，SBMA），是一种少见的X染色体连锁隐性遗传的下运动神经元变性疾病，其发病率为1/50 000～1/40 000。KD最早是由 Kennedy［1］在 1968 年提出的。1991 年，La Spada等［2］提出其病因是由位于Xq11-12区域的雄激素受体（AR）基因的第一个外显子N′端的一段CAG重复序列数目异常增多所致。新的欧洲神经科学联合会指南将患者CAG重复序列数目≥35次定为诊断KD的依据［3］。

KD的发病机制尚未明确，但大量的动物实验和临床试验证实，KD的致病主要在于配体依赖的AR毒性作用，AR蛋白只有与配体睾酮结合后才能异位至核内，导致其在核内积聚，最终因其降解异常及毒性作用导致神经元变性死亡。因脊髓和脑干的运动神经元细胞中高表达睾酮代谢酶（5α还原酶），该酶可以降低睾酮转变为功能性雄激素—双氢睾酮，从而导致睾酮积聚，与AR结合后导致运动神经元变性死亡，这也是KD主要累及运动神经元的原因［4］。

KD的临床特征：核心症状为四肢及延髓肌群的进行性肌无力、肌肉萎缩，以及雄激素功能低下，进展缓慢，发病年龄多在40～50岁。一般首发症状多为下肢近端肌无力和萎缩，约6.7%的KD患者在起病时损伤延髓下运动神经元［5］，约三分之一的患者在疾病的进展中出现延髓下运动神经元损伤［6-8］，表现为吞咽障碍、构音障碍、舌肌萎缩。而雄激素功能低下的症状，则表现为男性乳房发育、勃起功能障碍等。结合本例患者的临床表现、基因检测结果、实验室检查：CK及雄激素升高、肌电图示神经源性损害等可基本确诊为KD。另有报道说明部分KD患者合并血糖异常［9-10］，本例患者空腹血糖亦升高。

在临床中，KD应主要与肌萎缩侧索硬化（ALS）、脊肌萎缩症（SMA）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）、颈椎病或腰椎病相鉴别。ALS患者上下运动神经元同时受累，表现为肌无力、肌萎缩和椎体束征。SMA为常染色体隐性遗传病，可通过基因检测鉴别。CIDP的腰穿结果多伴有脑脊液蛋白-细胞分离。颈椎病或腰椎病的肌萎缩常局限于上肢或下肢，无延髓麻痹症状，CT或MRI有助于鉴别。该患者既往有明确的梅毒病史并经过治疗，尽管患者有踩棉花感等类似于脊髓痨后索或周围神经受累的表现，但不支持点更多：（1）腰穿基本正常。（2）梅毒少有选择性地累及下运动神经元。（3）其表兄出现类似症状不能用梅毒解释。（4）SBMA也可以累及周围神经，故可排除。

目前关于KD的治疗尚无有效的方法。有研究显示使用亮丙瑞林可通过抑制KD的病理过程来延缓患者运动功能的恶化［11］。江子杨等［12］的研究表明ASC-J9很有希望成为治疗KD的一种新药物。有学者提出肌肉导向疗法也可能成为KD的有效治疗方法［13］。未来，随着人们对KD发病机制研究的不断深入，相信将会有大量的药物出现，对KD的治疗产生全新的突破，为患者带来福音。

［1］ Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and bulbarmuscular atrophy of late onset.A sex-linked recessive trait［J］.Neurology，1968，18（7）：671-680.

［2］ La Spada AR， Wilson EM， Lubahn DB， et al.Androgen receptor genemutations in X-linked spinal and bulbarmuscular atrophy［J］.Nature，1991，352（6330）：77-79.

［3］ Burgunder JM，Schöls L，Baets J，et al.EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders：motoneuron，peripheral nerve and muscle disorders［J］.Eur JNeurol，2011，18（2）：207-217.

［4］聂坤，张玉虎，王丽娟.肯尼迪病的研究进展［J］.中国临床神经科学，2011，19（3）：317-320.

［5］ Fratta P，Nirmalananthan N，Masset L，et al.Correlation of clinical and molecular features in spinal bulbarmuscular atrophy［J］.Neurology，2014，82（23）：2077-2084.

［6］ Fernández-Rhodes LE， Kokkinis AD， White MJ， et al.Efficacy and safety of dutasteride in patients with spinal and bulbarmuscular atrophy：a randomised placebo-controlled trial［J］.LancetNeurol，2011，10（2）：140-147.

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［8］ Hashizume A， Katsuno M， Banno H， et al.Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy［J］.Brain，2012，135（Pt9）：2838-2848.

［9］马俊芳，崔丽英，崔博.肯尼迪病的临床特点、发病机制和治疗进展［J］.中华神经科杂志，2015，48（4）：344-347.

［10］刘宝琴，杨继党，高俊英.肯尼迪病的临床特点研究（附9例报告）［J］.现代医院，2016，16（2）：170-173，176.

［11］鲁明，樊东升.肯尼迪病治疗的临床研究进展［J］.中华神经科杂志，2015，48（3），233-235.

［12］江子杨，曹绪维，田淑芬.肯尼迪病的研究进展［J］.癫痫与神经电生理学杂志，2015，24（2）：114-118.

［13］ Cortes CJ， Ling SC， Guo LT， et al.Muscle expression of mutant androgen receptor accounts for systemic and motor neuron disease phenotypes in spinal and bulbarmuscular atrophy［J］.Neuron，2014，82（2）：295-307.