血清人附睾蛋白4与CA125在上皮性卵巢癌中的表达及其与预后的关系

唐 梅，林丽慧，林 元，薛万兴，苏红娥

海南西部中心医院 妇产科，海南那大 571799

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是卵巢恶性肿瘤的主要病理类型，其发病隐匿，病情进展迅速，病死率较高，严重威胁女性的生命健康[1]。目前，没有特异性的生物学指标可以用于EOC的早期诊断、指导治疗及预后评估。糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一种应用广泛的肿瘤标记物，对早期诊断卵巢癌有一定的价值[2]。近期的研究发现，人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)对卵巢癌的诊断有更高的敏感度及特异度，CA125和HE4的联合应用可提高卵巢癌诊断的准确率[3-4]。然而，关于HE4及CA125对EOC患者预后评估的临床价值尚存在争议。本研究分析血清HE4及CA125表达水平与EOC患者预后的关系，旨在为评估EOC患者预后提供依据。

对象和方法

1 一般资料 选取2011年1月- 2014年12月本院收治行手术治疗的上皮性卵巢癌患者138例，年龄 30 ～ 76(55.2±10.7)岁。纳入标准：1)符合国际妇产科联合会(FIGO)分类标准和WHO分级标准，且经病理确诊为上皮性卵巢癌并适合手术治疗；2)术前均未接受放射治疗和化疗；3)能配合本次研究及病历资料完整。另取同期上皮性卵巢良性肿瘤患者106例作为良性组，年龄30 ～75(54.8±10.5)岁；正常健康女性106例作为对照组，年龄28 ～ 74(53.7±10.2)岁。三组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。

2 研究方法 采用前瞻性研究方法对138例患者进行随访，随访起始时间为患者确诊为EOC的时间，通过电话或门诊等方式对患者进行调查，截止时间为2017年6月30日。总生存时间(overall survival，OS)定义为从确诊到死于EOC的时间。在随访的138例EOC患者中4例失访，随访率为97.1%(134/138)。随访时间24 ～ 72个月，中位随访时间30.5个月；死亡28例，病死率20.9%(28/134)。

3 检测指标 所有研究对象均于清晨采空腹静脉血液3 ml，置于未加抗凝剂的真空采血管中，室温静置15 min，3 000 r/min离心10 min后取血清，采用罗氏电化学发光免疫分析仪及配套试剂，化学发光法测定HE4及CA125水平，HE4＞150 pmol/L为阳性，CA125＞35 U/ml为阳性，操作过程严格按照试剂说明书及仪器操作规程进行。

4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件分析，计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用SNK-q检验。单因素生存分析应用Kaplan-Meier法，组间比较行Logrank检验。多因素分析应用COX回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 EOC患者基本分布特征 138例EOC中≥50岁的患者占62.3%(84/138)；临床分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期30例，Ⅲ期72例，Ⅳ期17例；病理类型：浆液性癌98例，透明细胞癌17例，黏液性癌12例，子宫内膜样癌7例，混合型细胞癌4例；病理分级：高分化癌(G1)8例，中分化癌(G2)26例，低分化癌(G3)104例；淋巴结转移状态：有淋巴结转移58例，无淋巴结转移80例。

2 三组血清HE4及CA125表达水平比较 EOC组血清HE4及CAl25表达水平均明显高于良性组和对照组(P均＜0.01)；而良性组与对照组血清HE4及CA125表达水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

表2 影响EOC患者预后的单因素分析Tab. 2 Kaplan-meier analysis of prognosis for patients with EOC

表1 三组血清HE4及CA125表达水平比较Tab. 1 Comparison of levels of serum HE4 and CA125 between three groups

3 影响EOC患者预后的单因素分析 单因素分析显示，年龄≥50岁、临床分期(Ⅲ～Ⅳ期)、病理分级(G3)、肿瘤直径＞7 cm、淋巴结转移、肿瘤复发、HE4及CA125阳性表达与EOC患者预后不良有关(P＜0.05)。见表2。

4 影响EOC患者预后的多因素分析 以单因素分析中有统计学意义的因素(年龄、临床分期、病理分级、肿瘤直径、淋巴结转移、肿瘤复发、HE4及CA125表达情况)为自变量，以生存结局(生存或失访=0，死亡=1)为因变量，进行多因素分析。结果显示临床分期[HR(95%CI)=1.842(1.395 ～2.641)]、淋巴结转移 [3.714(2.875 ～ 5.129)]、肿瘤复发 [4.315(3.162 ～ 6.248)]、HE4[1.936(1.416 ～ 2.758)]及 CA125[1.527(1.124 ～ 2.260)]表 达情 况 是 影 响EOC患者预后的独立危险因素。见表3。

表3 影响EOC患者预后的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of prognostic factors for EOC

讨 论

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其中EOC因早期症状不典型，病情进展迅速，大部分患者就诊时已处于晚期，病死率较高，在妇科恶性肿瘤中位居首位。既往研究表明，早期了解EOC患者预后的影响因素，并采取积极的治疗措施，可提高患者的生存率[5]。

HE4又名核心表位蛋白，在人附睾上皮细胞中发现，良性肿瘤及正常组织中低表达，但在卵巢癌组织中高表达，是一种新型、潜在的肿瘤标记物[6]。有研究表明，HE4对于早期EOC尤其是浆液性卵巢癌具有更好的预测价值，可提高早期EOC诊断效率，在鉴别诊断良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变时具有重要意义[7]。CA125是一种高分子糖蛋白，卵巢癌的首选标记物，广泛应用于卵巢癌的临床诊断及术后病情监测[8]。Ghasemi等[9]研究表明，血清HE4联合CA125可用于卵巢癌的早期诊断、化疗监测及病情随访，能较好地反映疾病发展趋势，对于预测EOC预后有一定的临床价值。本研究结果显示，EOC组血清HE4及CA125表达水平均明显高于良性组和对照组，提示血清HE4及CA125在EOC患者中异常高表达，可能参与EOC的发生发展过程。Jia等[10]研究证实，血清HE4在EOC患者中明显升高，可作为EOC早期诊断的生物学标记物。另有研究发现，HE4诊断EOC的特异性比CA125更强，具有较好的临床应用前景，且二者联合诊断卵巢癌的敏感性及阳性预测值均高于血清HE4、CA125单独检测[11]。因此，HE4及CA125在一定程度上参与EOC的发生发展，有望作为EOC治疗的靶点。

肿瘤的发生发展受多因素及多基因的共同作用，其中肿瘤细胞的侵袭和转移能力是影响肿瘤发生发展的重要因素。笔者对影响EOC患者预后的相关因素进行单因素分析，结果显示年龄≥50岁、临床分期(Ⅲ ～ Ⅳ期)、病理分级(G3)、肿瘤直径＞7 cm、淋巴结转移、肿瘤复发、HE4及CA125阳性表达的EOC患者总生存时间较低。Zhou等[12]研究也表明，淋巴结转移是影响卵巢癌患者预后的危险因素之一，也是选择治疗方案的重要依据。COX比例风险模型分析显示，临床分期、淋巴结转移、肿瘤复发、HE4及CA125表达情况是影响EOC患者预后的独立危险因素。其中肿瘤复发及淋巴结转移HR值高达4.315(95% CI：3.162 ～ 6.248)和 3.714(95% CI：2.875 ～ 5.129)。Zhou 等[13]对 卵巢癌患者行淋巴结清扫术的有效性进行Meta分析，结果显示淋巴结是否切除与晚期卵巢癌患者的复发和肿瘤无进展生存时间有关，并且影响所有患者的5年生存率。Steffensen等[14]对88例EOC患者在治疗结束和随访6个月期间的预后进行多因素分析，证实HE4可预测EOC患者短期无进展生存时间，其HR值为8.23(95% CI：3.28 ～ 20.9)。Kong等[15]研究也发现，治疗前血清HE4水平是预测EOC患者预后的独立危险因素，其与肿瘤分级、肿瘤类型、残余肿瘤大小及手术时间显著相关(P＜0.05)。另有研究认为，CA125水平升高对预测卵巢肿瘤患者的病情进展有一定的价值[16]。由此可见，高水平的HE4及CA125可能通过改变EOC患者体内的内分泌环境，参与EOC的发生发展，有望作为评估EOC患者预后的肿瘤标记物。

综上所述，血清HE4及CA125水平在EOC患者中明显升高，其与EOC患者的预后密切相关。但本研究为单中心的临床研究，尚需多中心协作的前瞻性研究来进一步完善和丰富EOC诊疗评估体系。

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