利格列汀联合地特胰岛素治疗老年2型糖尿病的临床观察*

张静，曹春丽△，吴淑琼，熊付（.湖北省中西医结合医院内分泌科，武汉43005；.华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科，武汉43005）

随着我国老龄化日趋严重，老年2型糖尿病（T2DM）发病率呈逐年上升趋势，糖尿病引起的各种并发症严重威胁老年人身心健康，安全、有效地控制血糖、减少并发症的发生可显著提高老年糖尿病患者的生活质量[1]。对2种或以上口服降糖药物血糖控制不佳的糖尿病患者常需使用胰岛素或胰岛素联合口服药物降糖。二肽激肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂是新型的口服降糖药，主要通过增加体内肠促胰岛素水平、促进胰岛素分泌、降低胰高糖素的分泌来降低血糖，可单用或与其他药物联用治疗糖尿病[2]。地特胰岛素是长效胰岛素，相对预混胰岛素，血糖波动小，安全性高[3]。本研究选择使用2种以上口服降糖药物血糖控制不佳的老年T2DM患者为对象，分别采用利格列汀联合地特胰岛素及单用门冬胰岛素30治疗，观察2种方案的疗效和安全性，以期为老年T2DM患者治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年10月在湖北省中西医结合医院门诊诊治的60岁以上老年T2DM患者，均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准，所有患者均口服2种以上降糖药而血糖控制未达标。纳入研究的患者共64例，其中男34例，女30例；年龄 60～75 岁，平均（65.48±4.17）岁；体重指数（BMI）19.7～32.9 kg/m2，平均（25.79±2.90）kg/m2；糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%～11.0%。排除1型糖尿病、糖尿病性酮症酸中毒、严重大血管病变、肝肾功能不全、应激状态及其他内分泌代谢疾病等。本研究方案已通过医院伦理委员会审查，向患者充分交代研究内容，所有患者均签署知情同意书。采用随机数字表法将64例患者分为治疗组和对照组，各32例。2组患者年龄、BMI、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入选患者均停用原有的口服降糖药，合理饮食、适量运动。治疗组口服利格列汀片（上海勃林格殷格翰药业有限公司，批号：A15265A），每次5 mg，每天1次，联合地特胰岛素（诺和诺德制药有限公司，批号：DP51016），每晚1次，起始剂量为0.2 U/（kg·d）。对照组早、晚餐前皮下注射预混门冬胰岛素30（诺和诺德制药有限公司，批号：201405069F），起始剂量为0.4 U/（kg·d）。2组均每2～3天根据空腹血糖（FBG）和餐后2小时血糖（2hPG）调整胰岛素剂量，每次调整2～4 U，从而使血糖控制在目标水平。2组均治疗12周。

1.2.2 观察指标 观察2组患者治疗前后FBG、2hPG、HbA1c、BMI、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素日均使用量、低血糖发生率及总不良反应发生率。

1.3 统计学处理 应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，非正态分布资料进行自然对数转换正态化后分析，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2 组患者治疗前后糖代谢相关指标变化比较 2组患者治疗前 FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者FBG、2hPG、HbA1c均较治疗前明显下降，且治疗组FBG下降幅度大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），2hPG 及 HbA1c下降幅度无明显差异（P＞0.05）。治疗后，治疗组HOMA-IR的改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组治疗后BMI较治疗前无改变（P＞0.05），但对照组治疗后 BMI增加（P＜0.05）。见表2。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2 组患者治疗前后 FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR 比较（±s）

表2 2 组患者治疗前后 FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR 比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05，与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别治疗组32 n对照组HOMA-IR 4.0±1.4 2.8±0.8ab 3.9±1.4 4.1±1.0 32时间治疗前治疗后治疗前治疗后FBG（mmol/L）9.0±1.2 6.4±0.8ab 8.9±1.0 6.6±0.6a 2hPG（mmol/L）16.1±2.4 9.0±1.4a 16.9±2.6 9.9±1.3a HbA1c（%）8.6±1.1 7.1±0.5a 8.5±0.9 7.3±0.5a BMI（kg/m2）25.1±2.8 24.9±2.7 26.5±2.9 27.8±2.6a

2.2 2 组胰岛素日均用量比较 治疗组地特胰岛素用量为（18.0±5.2）U，对照组预混门冬胰岛素30用量为（23.8±6.5）U，2组胰岛素用量比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2 组不良反应发生情况比较 2组患者均未出现肝肾功能损害、心功能异常等严重不良反应。治疗组患者不良反应4例，总发生率为12.5%，其中低血糖反应发生 1例（3.1%）、恶心 2例（6.2%）、腹胀 1例（3.1%）；对照组患者发生不良反应8例，总发生率为25.0%，其中低血糖反应 4例（12.5%），过敏2例（6.2%），乏力2例（6.2%）。治疗组总不良反应发生率及低血糖发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。2组低血糖反应患者即时手指血糖水平均高于3.9 mmol/L，其他不良反应均可耐受，2组均无患者退出研究。

3 讨 论

随着我国老龄化的进展，老年糖尿病群体越来越大。老年糖尿病患者常发病隐匿，且多合并高脂血症、高血压、全身多处动脉硬化等，因而较非老年患者，老年糖尿病患者在降糖药物的选择上需更为谨慎，既要控制血糖，还要注意减少低血糖事件，延缓心脑血管并发症的进展。

利格列汀属于DDP-4抑制剂，通过抑制DPP-4酶的活性，减少对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，GLP-1作用于胰岛β细胞，促进β细胞的增殖和分化，增强其葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放；同时作用于胰腺α细胞，抑制α细胞释放胰高血糖素，进而增加肌肉脂肪组织的糖摄取，减少肝糖输出，从而起到血糖依赖性地降糖、保护胰岛功能的作用[4-5]。2013美国临床内分泌专家协会（AACE）指南提出DPP-4抑制剂已成为T2DM早期一线首选及二线加药首选药物之一[6]。2013年国际糖尿病联盟推荐DDP-4抑制剂作为老年糖尿病患者的一线用药[7]。在 2016 年 AACE/美国内分泌协会（ACE）指南中也再次肯定了DPP-4抑制剂安全性优越，更适合老年糖尿病患者[8]。相较其他种类DDP-4抑制剂，利格列汀主要经胆汁由肠道排出体外，仅5%经肾脏排泄，故肝肾功能不全患者服用时无须调整剂量，安全性较同类药物更好[9]。地特胰岛素属于长效胰岛素，其进入血液后能显著增强胰岛素的聚合能力，促进胰岛素与人体中的血浆血蛋白进行快速可逆性结合，相比于人胰岛素和胰岛素类似物，其作用时间更长，能够在一定程度上减少药物用量和注射次数，患者依从性相对预混胰岛素更好，且血糖波动较小[10]。2013年我国《老年糖尿病诊疗措施专家共识》（2013年版）指出对于联合2种以上口服降糖药物治疗后HbA1c仍高于7.0%者，可以起用胰岛素治疗，一般首选基础胰岛素治疗。BHARGAVA等[11]通过对地特胰岛素治疗的303例T2DM患者研究发现，与非老年T2DM患者相比，老年糖尿病患者的血糖控制情况及低血糖风险均无显著差异。

由上分析可见，地特胰岛素与利格列汀因各自独特的药理特点，均适用于老年T2DM患者，但二者联合作用于老年T2DM患者的相关研究较少。本研究结果显示，对于2种以上口服降糖药物血糖控制不佳的老年T2DM患者，换用利格列汀联合地特胰岛素或门冬胰岛素30注射，治疗12周后2组患者FBG、2hPG和HbA1c均较治疗前显著降低；与单用门冬胰岛素30相比，利格列汀联合地特胰岛素治疗12周后，FBG下降幅度更为显著，2hPG及HbA1c下降幅度无明显差异，充分证明了联合治疗的疗效性。

本研究还发现，利格列汀联合地特胰岛素治疗后，HOMA-IR的改善优于单用门冬胰岛素30组，且前组患者BMI较同组治疗前无改变，后组治疗后BMI增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。这与利格利汀改善胰岛β细胞，从而改善胰岛素抵抗的机制相关。

本研究结果还显示，利格列汀联合地特胰岛素组日均胰岛素用量、低血糖发生率及不良反应总发生率均少或低于单用门冬胰岛素30组，说明其具有良好的安全性。作者分析认为，由于利格列汀具有改善胰岛素抵抗、促进胰岛β细胞分泌胰岛素的作用，所以联合地特胰岛素组的胰岛素用量少于门冬胰岛素30组，而胰岛素用量少，地特胰岛素的长效作用机制和利格列汀的血糖依赖性降糖是联合治疗时低血糖发生率低的主要原因。

综上所述，在老年T2DM的临床诊治中，利格列汀联合地特胰岛素的综合治疗方法降糖效果肯定，胰岛素日均注射量少，低血糖发生率低，不良反应小，是老年T2DM患者较为理想的联合降糖方案，值得临床推广应用。

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